家族性高胆固醇血症患者低密度脂蛋白受体基因新突变

摘要

目的分析一家族性高胆固醇血症（FH）家系低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变类型,明确其突变位点,探讨LDLR基因突变类型与其临床表型的关系以及FH发病的分子病理学机制。方法先证者及家系成员进行血脂测定,并行心电图、心脏和全身大血管彩色多普勒超声等检查,之后采用聚合酶链反应（PCR）联合变性高效液相色谱（DHPLC）技术结合扩增产物直接序列分析,检测LDLR基因启动子和全部18个外显子片段,结果与GenBank公布的该基因正常序列比对,找出突变,并检索FH突变数据库（www.ucl.ac.uk/fh）。采用PCR结合限制性内切酶技术,检测载脂蛋白B100(ApoB100)基因Q3500R位点突变,以排除家族性ApoB100缺陷症（FDB）。结果先证者LDLR基因第13外显子存在c.1864 G→A错义突变,使得所表达的氨基酸由天冬氨酸→天冬酰胺（Asp622Asn）;该外显子同时发现c.1959 C→T（Val 653Val）同义突变。在其母亲及外祖母LDLR基因中均发现上述两种突变,其父亲及外祖父也发现Val 653Val的同义突变。克隆测序验证上述两种突变。结论国内首次发现Asp622Asn突变;该突变可能是FH发病的分子病理学基础,并导致其严重的临床表型。PCR联合DHPLC技术可用于FH可疑人群的确诊。