3-（5’’-羟甲基-2’’-呋喃基）-1苯甲基引唑靶向抑制缺氧诱导因子-1α信号对大鼠非酒精性脂肪肝进程的影响

摘要

目的观察3-（5’’-羟甲基-2’’-呋喃基）-1苯甲基引唑（YC-1）靶向抑制缺氧诱导因子-1α对实验性大鼠非酒精性脂肪肝进程的影响。方法 72只雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组、干预组,通过高脂饲料喂养建立大鼠脂肪肝模型。造模后干预组每2周给予腹腔内注射YC-1 （剂量为2 mg/kg）,观察时间点分别为4周、8周、12周、16周。干预结束后取血及肝组织, 进行血脂、肝功能生物化学指标、空腹血糖、胰岛素检测, 病理组织学检查, 计算胰岛素抵抗指数。用Realtime-PCR法检测肝组织中缺氧诱导因子-1α、过氧化物酶体增殖物激活受体α及核因子-κB的mRNA转录水平, Western blot检测蛋白质表达水平。多组计量资料比较采用成组设计的方差分析、Kruskal-Wallis H检验, 两两比较采用LSD法, P ＆ 0.05为差异有统计学意义。结果与模型组相比, 干预组在连续给药12周后, 大鼠血清ALT、AST、甘油三酯和总胆固醇水平明显下降（P ＆ 0.05）;与模型组比较, 干预组在连续YC-1注射8周后, 大鼠肝脏脂肪变明显减轻（P ＆ 0.05）, 炎症程度也明显好转（P ＆ 0.05）, 在连续YC-1注射12周后大鼠肝脏纤维化程度较模型组也显著下降（P ＆ 0.05）;在连续给药12周及16周后, 过氧化物酶体增殖物激活受体α的mRNA表达较模型组显著上升, 而核因子-κB的mRNA表达则显著下降。缺氧诱导因子-1α、过氧化物酶体增殖物激活受体α、核因子-κB在各组不同时期脂肪肝组织中的蛋白质表达, 与mRNA表达结果类似。与模型组相比, 干预组各时间点的胰岛素抵抗指数差异无统计学意义。结论靶向抑制缺氧诱导因子-1α能明显延缓实验性脂肪肝大鼠的进程, 并改善脂质代谢, 但对胰岛素抵抗无明显影响。