沙库巴曲缬沙坦钠片通过NF2/Mst1信号通路抑制细胞凋亡改善心肌梗死大鼠心肌纤维化

摘要

目的观察沙库巴曲缬沙坦钠片(诺欣妥,Lcz696)对异丙肾上腺素(Iso)诱导的心肌梗死大鼠心肌纤维化及对细胞凋亡和神经纤维蛋白(NF)2/哺乳动物不育系20样激酶(Mst)1通路的影响。方法40只SD雄性大鼠随机分成4组:对照组(Control组)、模型组(Iso组)、Lcz696干预组(Iso+Lcz696组)和缬沙坦(Vdt)干预组(Iso+Vdt组)。采用腹腔注射Iso50 mg/(kg·d):2 d的方法建立急性心肌梗死大鼠模型,以心电图及血浆肌钙蛋白水平确定模型构建是否成功。Iso+Lcz696组给予Lcz69660 mg/(kg·d)溶解于蒸馏水后灌胃,Iso+Vdt组给予Vdt 30 mg/(kg·d)溶解于等量的蒸馏水后灌胃,Iso组和Control组则同时给予等量的蒸馏水灌胃。干预4 w后处死大鼠,以Masson染色检测心肌胶原沉积,以Western印迹法检测半胱天冬酶(Caspase)9、B淋巴细胞瘤(Bcl)-2、NF2、Mst1蛋白表达水平。结果与Control组相比,其余3组大鼠心电图Ⅱ导联T波高耸,ST段弓背向上抬高,血浆肌钙蛋白显著升高,提示急性心肌梗死模型构建成功。Masson染色检测显示Iso组心肌胶原沉积显著增加,而Iso+Lcz696组心肌胶原沉积显著减少,而Iso+Lcz696组与Iso+Vdt组相比,心肌胶原沉积亦显著减少。Iso组大鼠心肌Caspase9、NF2、Mst1蛋白表达显著增加而Bcl-2蛋白表达显著减少(均P<0.05);而与Iso组相比,Iso+Lcz696组Caspase9、NF2、Mst1蛋白表达显著降低而Bcl-2表达显著升高(均P<0.05),Iso+Vdt Caspase9、NF2、Mst1蛋白表达显著降低(均P<0.05),而Bcl-2蛋白表达不明显,但与Iso+Vdt组相比,Iso+Lcz696组NF2、Mst1蛋白减少更明显(均P<0.05)。结论与Vdt相比,Lcz696能更有效地通过抑制心肌细胞凋亡改善Iso诱导的心肌梗死大鼠心肌纤维化,其机制可能与抑制NF2/Mst1通路有关。