中国汉族ADRP一家系RHO基因变异基因型及临床表型分析

摘要

目的 分析中国汉族常染色体显性遗传视网膜色素变性(ADRP)一家系的致病基因及临床表型.方法 采用家系调查研究,收集2019年11月于河南省人民医院进行遗传咨询的中国汉族RP一家系,纳入该家系4代20名成员,包括9例患者和11名表型正常者,对部分家系成员进行视力、视野和眼底检查.收集该家系成员外周血样本,提取DNA,采用Ion Torrent PGM测序平台,对先证者进行包含43个与RP相关基因的外显子靶向测序,采用PCR和Sanger测序对变异位点进行验证.采用在线软件对变异位点进行蛋白功能预测.采用ClustalW2多重比对程序对变异位点的氨基酸序列进行比较.根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)遗传变异分类标准与指南分析变异的致病性.结果 该家系符合常染色体显性遗传.先证者,男,26岁,自幼双眼夜盲,视力右眼0.25,左眼0.5.双眼视网膜有骨细胞样色素沉着,视网膜血管变细,视盘颜色变淡.全视野视网膜电图检查显示,暗适应a波和b波峰值降低,明适应a波和b波峰值重度降低.其余家系成员患者均于7～10岁开始出现夜盲,约50岁时周边视力完全丧失,眼科检查均呈典型RP改变.基因检测结果显示,该家系视紫红质(RHO)基因(NM_000539.3)5号外显子中存在1个杂合错义变异c.982delC(p.L328fs).该变异可导致编码的RHO蛋白第328位氨基酸以后的21个氨基酸改变,使编码区由348个氨基酸增加到358个氨基酸,RHO蛋白结构发生改变;多个不同物种之间蛋白同源序列比对分析结果显示该位点高度保守.根据ACMG遗传变异分类标准与指南,该变异具有1个非常强的致病性证据PVS1,2个中等致病证据PM2,3个支持致病证据PP1、PP3、PP4,属于致病性变异.结论 RHO基因c.982delC变异为该家系的致病基因变异位点,该变异位点在中国汉族家系中首次报道.