戊己丸单次与多次给药对肠易激综合征大鼠体内药代动力学行为的影响

摘要

目的测定戊己丸中10个活性成分单次给药和多次口服给药后不同时间点的血药浓度,比较其在正常大鼠和慢性内脏高敏感肠易激综合征(CVH-IBS)大鼠体内药代动力学特征的差异。方法采用乳鼠结肠球囊刺激法制备CVH-IBS大鼠模型,并对其进行内脏敏感性评价。单次或多次灌胃给予戊己丸提取物后于不同时间点从颈静脉采血,采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)同时检测血浆中10个戊己丸活性成分的血药浓度,比较其药代动力学参数的差异。结果CVH-IBS大鼠内脏敏感性增强。与单次给药相比,多次给药正常与模型大鼠达峰时间(t_(max))均提前。单次给药后模型与正常大鼠的差异可正向验证前期实验结果。多次给药后与正常大鼠相比,模型大鼠体内戊己丸活性成分血药浓度峰值(C_(max))、曲线下面积(AUC_(0-t))、总清除率(Cl)发生显著改变。盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、表小檗碱C_(max)显著升高,盐酸巴马汀、盐酸药根碱、二氢小檗碱、吴茱萸碱、吴茱萸内酯C_(max)显著下降;盐酸黄连碱、表小檗碱AUC_(0-t)显著升高,盐酸巴马汀、二氢小檗碱、盐酸药根碱、吴茱萸碱、吴茱萸内酯AUC_(0-t)显著下降;盐酸黄连碱、吴茱萸内酯Cl明显升高,表小檗碱Cl显著降低。盐酸巴马汀、芍药内酯苷t_(1/2)明显降低;盐酸药根碱V_(d)显著升高。模型大鼠多次给药和单次给药相比较,黄连活性成分盐酸小檗碱、盐酸药根碱、表小檗碱、二氢小檗碱C_(max)明显降低;盐酸药根碱Cl明显降低。白芍活性成分芍药苷t_(1/2)明显下降,Cl明显上升。结论戊己丸中活性成分在正常大鼠、CVH-IBS大鼠、戊己丸治疗后期的CVH-IBS大鼠体内的药代动力学行为存在明显差异,这可能与IBS治疗早期肠道屏障被破坏和治疗后期肠道屏障修复、药物肝肠循环蓄积作用以及肝酶的活性等代谢功能改变相关。