高迁移组蛋白1诱导大鼠肺泡巨噬细胞表达诱生型一氧化氮合酶的机制及其在急性肺损伤发生中的作用

摘要

高迁移组蛋白1(highmobilitygroupbox1，HMGB1)，分子量约30kD，为一进化相当保守的非组蛋白染色质结合蛋白，在细胞内参与稳定核小体，促进基因转录。1999年，WangH.等人发现HMGB1是体内单核巨噬细胞在受脂多糖刺激后释放的一种细胞因子，是内毒素血症晚期作用的主要介质。近期研究认为，HMGB1可促进单核/巨噬细胞及中性粒细胞释放多种炎症介质，也可诱导急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)的发生。ALI是一个以肺实质弥散性炎症为特征的疾病过程，炎症调节物在ALI发病中的作用一直是研究的热点。不断增多的证据表明，一氧化氮(nitricoxide，NO)在ALI的发病中有重要的作用。因为肺泡巨噬细胞表达丰富的诱生型一氧化氮合酶(induciblenitricoxide，iNOS)，是发生炎症的肺组织中NO的重要来源。有关NO在HMGB1诱导ALI中所起的作用至今未见报道。本实验旨在观察HMGB1是否可以上调大鼠肺泡巨噬细胞表达iNOS，并探讨其分子机制，观察此过程在ALI发生中的作用，为阐明ALI的发病机理提供更多的理论依据。研究包括以下几方面：一、HMGB1诱导大鼠肺泡巨噬细胞表达iNOS在ALI发生中的作用；二、HMGB1诱导大鼠原代肺泡巨噬细胞表达iNOS的时间和剂量依赖反应；三、HMGB1诱导大鼠原代肺泡巨噬细胞表达iNOS的信号转导机制探讨；四、5’上游序列在HMGB1诱导大鼠iNOS基因转录调控中的功能分析。

目录

论文说明：缩略词表

摘要

前言

第一部分HMGB1诱导大鼠肺泡巨噬细胞表达iNOS在急性肺损伤发生中的作用

材料和方法

结果

讨论

第二部分HMGB1诱导肺泡巨噬细胞表达iNOS的时间和剂量依赖关系

材料和方法

结果

讨论

第三部分HMGB1诱导肺泡巨噬细胞表达iNOS的信号转导机制探讨

材料和方法

结果

讨论

第四部分5’上游序列在HMGB1诱导大鼠iNOS基因转录调控中的功能分析

材料和方法

结果

讨论

小结

不足之处及今后研究方向

参考文献

综述高迁移组蛋白-1的促炎机制及其临床意义

一、前言

二、HMGB1的一般特征

三、HMGB1的细胞因子活性

四、HMGB1的细胞因子诱导结构域

五、HMGB1的细胞外释放

六、HMGB1受体和细胞内信号转导

七、HMGB1的其它活性

八、HMGB1与疾病

九、靶向HMGB1治疗炎症

十、结语

参考文献

附录攻读博士期间发表文章及参加学术会议

致谢