抗流感病毒药物及抗骨质疏松药物的合成与筛选研究

摘要

第一部分：抗流感病毒药物的合成与筛选为了合成筛选新型唾液酸类似物。以扎那米韦为先导化合物，对其分子结构中的胍基和羧基进行结构修饰，并对修饰物进行体内外抗病毒活性研究，以期筛选得到新型抗病毒药物。根据电子等排理论，将扎那米韦结构中的胍基替换成烃基取代脲基，合成了12个4-烃基脲取代唾液酸衍生物；试探对扎那米韦分子结构中的胍基、羧基进行长链烷氧烷基化或酯化修饰，合成了3种长链取代的扎那米韦衍生物。为了进一步考察羧基的存在与否对化合物抗病毒活性的影响，在以前研究工作的基础上，合成了4个不含羧基的胍基取代环戊烷衍生物。本部分工作共合成了上述3个系列47个化合物，其中未见文献报道的新化合物31个，其结构均经过MS和<'1>H-NMR确证。 对所合成化合物进行了体外神经氨酸酶抑制活性和细胞水平抗流感病毒活性实验。结果，扎那米韦的羧基酯化物C1a，C1b和C1c表现出一定的酶抑制作用；对于四株试验流感A型病毒株，化合物C1a的。IC<,50>范围是0.315～18.96 μM；化合物CIb的IC<,50>范围是0.301～18.1μM；化合物C1c的IC<,50>范围是0.226～26.8μM；对照药Zanamivir的IC<,50>范围是0.075～16.75μM，即化合物C1a-C的活性是扎那米韦的1/15至与扎那米韦相当。其中，C1a和C1b对A/Jingfang/26295(H<,1>N<,1>)病毒株的活性与扎那米韦相当；C1c对A/Hanfang/359/95(H<,3>N<,2>)活性最低，是扎那米韦的1/15；对于三株流感B型病毒株，化合物C1a的IC<,50>范围是23.38～>37.88 μ子M；化合物C1b的IC<,50>范围是22.30～23.45μM；化合物C1c的IC<,50>范围是21.81～247μM；对照药Zanamivir的IC<,50>范围是223-5018μM。对于B型试验病毒株，化合物C1a-c的活性都明显强于扎那米韦，其中，C1b对B/jifang/13/97病毒株的活性最强，是扎那米韦的314倍。体外研究结果显示，化合物C1a-c对流感病毒A型和B型都有抑制作用，对A型病毒株的抑制活性强于B型病毒株；与对照药扎那米韦相比，化合物C1a-c对流感病毒A的活性稍弱，而对B型流感病毒的活性则明显更强。 在小鼠流感病毒感染模型中的体内活性实验中，灌胃给药Clc 62.5和31.25两个剂量组的实验小鼠体重上均未表现出明显变化；存活率和平均生活日结果，三个剂量组均较病毒对照组有统计显著性的治疗效果；肺病变结果，62.5mg/kg组较病毒对照组有统计显著性的治疗效果；肺指数结果，62.5mg/kg和31.25mg/kg组较病毒对照组有统计显著性的治疗效果。初步急性毒性试验结果，化合物C1c灌胃给药的LD<,50>约为1000mg/kg，腹腔注射LD<,50>>500mg/kg。因此，化合物C1a-c值得进一步深入研究，有开发成为临床抗流感病毒药物的前景。 第二部分：骨形态形成蛋白上调剂类抗骨质疏松药物的合成与筛选。骨质疏松症治疗药物的研究虽取得了很大进展，但目前临床上使用的治疗药物缺乏特异性，普遍存在较严重的副作用。为获得组织特异性更强的改善体内骨代谢平衡的治疗骨质疏松的新型药物，本研究所以BMP-2启动子为药物作用靶点、采用促BMP-2上调的抗骨质疏松药物筛选模型，筛选得到2一乙酰苯并噻吩具有明显上调BMP-2活性，有望成为新型促进骨形成剂类药物研究的先导物。 本文在上述研究工作的基础上，设计合成了一系列苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、噻吩、呋喃的乙酰化衍生物、2-羟乙基化衍生物，氯代乙酰化衍生物、乙酰乙酰化衍生物、苯乙烯乙酰化物，以期筛选得到新型特异性抗骨质疏松作用药物。本部分共合成了32个化合物，其中20个未见文献报道，其结构均经过<'1>H-NMR和MS确证。测定了包括6个购得样品在内的共38个化合物的促BMP-2表达活性，多数试验化合物对骨形态形成蛋白-2有上调作用。其中，化合物1、3、27、29和37的活性强于对照药洛伐他汀，化合物5、14、23、31的作用与对照药相当，其它化合物的上调作用较对照药弱。化合物1(2-乙酰苯并噻吩)和3(2-乙酰苯并呋喃)对骨形态形成蛋白-2的上调活性最为突出，其对子宫摘除小鼠模型的体内抗骨质疏松活性正在研究中。苯并五元不饱和杂环和单独五元不饱和杂环化合物具有促进骨形态形成蛋白-2表达的作用为本所首次发现和报道，该类化合物有望成为治疗骨质疏松症药物研究的全新结构类型的先导物。 本论文两部分共合成79个化合物，其中有51个是未见文献报道的新化合物，其结构均经NMR和MS所确证。

目录

摘要

第一部分抗流感病毒药物的合成与筛选

一、研究目的

二、合成路线设计

三、实验结果与讨论

1、合成实验结果与讨论

2、抗病毒实验结果与讨论

3、构效关系讨论

四、实验部分

4.1仪器和试剂仪器

4.2化学合成实验

4.3抗病毒药效实验内容

参考文献

第二部分骨形态形成蛋白上调剂类抗骨质疏松药物的合成与筛选

一、研究目的

二、合成路线设计

三、实验结果与讨论

1、合成实验结果与讨论

2、药理实验结果与讨论

小结

四、实验部分

4.1仪器和试剂仪器

4.2化学合成实验

4.3药理实验

参考文献

致谢

文献综述一、神经氨酸梅抑制剂类抗流感病毒药物的研究进展

发表文章情况

附图谱1

附图谱2