PLGA-吉西他滨缓释微球间质化疗应用于胰腺癌治疗的实验研究

摘要

目的：研究PLGA-吉西他滨缓释微球对健康裸鼠和荷瘤裸鼠的急性毒性、PLGA吉西他滨缓释微球间质化疗的药代动力学特点以及PLGA-吉西他滨缓释微球间质化疗应用于胰腺癌的治疗效果。 方法：毒理学研究：采用上下增减剂量法(up and down procedure uDP)分别测定PLGA-吉西他滨缓释微球健康裸鼠皮下给药和荷瘤裸鼠瘤内给药时对动物的半数致死量(LD<,50>)。药代动力学研究：将移植成功的裸鼠分为2个组：PLGA-吉西他滨缓释微球瘤内给药间质化疗组和吉西他滨裸药腹腔给药全身化疗组，比较瘤体内药物代谢情况。观察指标：半衰期(t<,1/2>)，曲线下面积(AUC)、达峰浓度(T<,max>)。药效学研究：将80只移植成功的荷瘤裸鼠(Balb/c-nu)随机分为8组，A1组：PLGA-吉西他滨缓释微球瘤内给药(吉西他滨5mg/kg)；A2组：PLGA-吉西他滨缓释微球瘤内给药(吉西他滨2.5mg/kg)；A3组：PLGA-吉西他滨缓释微球瘤内给药(吉西他滨1.25mg/kg)； B组：吉西他滨瘤内注射组(吉西他滨5mg/kg)；C组：吉西他滨腹腔注射组(吉西他滨5mg/kg)；D组：PLGA-5-氟尿嘧啶缓释微球瘤内给药组(5-Fu 5mg/kg)；E组：PLGA瘤内给药组(PLGA5mg/kg)；F组：单纯对照组。观察指标：于给药前、给药后4天、8天、12天、16天、20天、24天观察裸鼠生存状况、称体重、测量肿瘤大小，对肿瘤体积的变化进行统计学分析，绘制肿瘤生长曲线；计算A1、A2、A3组肿瘤相对增殖率；24天时处死动物，称瘤重，计算抑瘤率；A1、A2、A3组、F组行免疫组化染色，了解VEGF表达情况，并进行统计学分析。 结果：毒理学研究：PLGA-吉西他滨缓释微球对荷瘤裸鼠的LD<,50>为8.91mg/Kg，对健康裸鼠的LD<,50>为256.30mg/Kg，相差达28.8倍。药代动力学研究：间质化疗与全身化疗相比较，药物代谢的半衰期显著延长，曲线下面积增加，峰浓度提高，两者相比，结果具有统计学差异，P值均小于0.01。药效学研究：与其它组相比较，PLGA-吉西他滨缓释微球瘤内给药组高、中剂量组(A1组、A2组)抑瘤率最高，分别达到了66％和40％，且对肿瘤的抑制作用呈剂量.效应关系；随着PLGA-吉西他滨缓释微球剂量的增加，VEGF表达降低，A1、A2组与对照组相比，结果具有统计学差异，P值均小于0.05。各组体重在治疗后各观察点与治疗前比较，没有统计学差异，P值均大于0.05。 结论：PLGA-吉西他滨缓释微球肿瘤局部给药较全身给药毒性大，临床使用剂量应低于常规给药剂量。间质化疗具有独特的药代动力学方面的优势，能够延长药物在局部的作用时间，提高局部的药物浓度。PLGA-吉西他滨缓释微球能够有效抑制胰腺癌移植瘤VEGF的表达，抑制肿瘤的生长，且无明显的毒副作用。

目录

论文说明：缩略词表

前言

摘要

第一部分：PLGA-吉西他滨缓释微球急性毒性试验

材料和方法

结果

讨论

结论

第二部分：PLGA-吉西他滨缓释微球间质化疗药动学研究

材料和方法

结果

讨论

结论

第三部分：PLGA-吉西他滨缓释微球药效学研究

材料和方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述：间质化疗在胰腺癌治疗中的应用

发表论文情况

致谢