TRAIL/TRAIL受体介导炎症反应及其信号传递途径的研究

摘要

肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)发现于1995年，是肿瘤坏死因子(TNF)超家族的成员。目前，在人类中已发现5种TRAIL受体，分别是：DR4、DR5、DcR1、DcR2和OPG。在这些受体中，DR4和DR5的胞内区拥有完整的死亡结构域，因此能够介导相关信号途径的激活。而DcR1却没有死亡结构域，DcR2也只有一个截短的死亡结构域，OPG是这五种受体中唯一的可溶性蛋白，这三种受体均不能介导细胞凋亡。 TRAIL能够诱导肿瘤细胞的凋亡而对大部分正常细胞没有毒害，因此TRAIL被视为有着临床应用前景的肿瘤治疗药物。与TRAIL处理一样，TRAIL受体过表达同样可以在很多细胞系中诱导细胞凋亡。一旦与TRAIL结合以后，TRAIL受体能够募集一系列接头分子，从而引发相应的信号传递途径。 TRAIL及其受体相关的研究工作大部分都集中在细胞凋亡上，至今人们对其生理学功能仍知之甚少。与其它TNF超家族成员相比，TRAIL在免疫系统广泛表达，包括激活的T细胞，B细胞，NK细胞，树突状细胞，中性粒细胞和单核细胞。并且DR4和DR5也广泛表达于许多正常组织，例如脾，外周血淋巴细胞和胸腺。虽然TRAIL及其受体同时表达于众多正常细胞，但是并不诱导这些细胞的凋亡。这些事实表明TRAIL和TRAIL受体除了诱导细胞凋亡以外，还有更为复杂的生理功能。 为了探寻TRAIL受体的生理功能，本研究分别在293T，MDA—MB—231和HCT—116中过表达DR4和DR5，以检测TRAIL受体过表达能否激活炎症反应。发现DR4或DR5过表达能够诱导IL—8、TNF-α、CCL20、MIP—2和MIP—1β等炎症因子的分泌，而且这一过程依赖于NF—κB的激活；DR4或DR5过表达激活炎症炎症因子的分泌是死亡受体胞外区非依赖的；TRAF2—NIK—IKKα/β和FADD—Caspases信号途径都与TRAIL受体过表达引起的炎症反应和NF—κB激活有关。 本文进一步利用人重组可溶性TRAIL处理293T和HCT—116细胞，发现TRAIL上调IL—8，CCL20，MIP—2，MIP—1β和MCP—1的表达，这一过程依赖于NF—κB的激活；RIP对TRAIL诱导的炎性趋化因子分泌是不可缺少的，但TRADD和TRAF2与此过程关系不大；p38 MAPK在TRAIL诱导趋化因子的过程中起重要调节作用；还在HCT116的皮下移植瘤模型中证实TRAIL同样可以在体内激活炎性趋化因子的分泌。 本项研究报告了TRAIL及其受体可介导一系列炎性细胞因子的释放，并揭示了其信号转导途径，为TRAIL及其受体的生理功能研究和临床应用提供了新的资料。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩写词表

声明

材料与方法

第一部分TRAIL receptor 过表达介导的炎症反应及其信号传递途径的研究

前言

实验结果

讨 论

小 结

第二部分TRAIL在体外和体内诱导趋化因子分泌的研究

前言

实验结果

讨 论

小 结

参考文献

附录：文中所使用的部分质粒序列信息

综述 TNFR1介导的信号传递途径和TLR4介导的信号传递途径的比较分析

在读期间论文写作及参加会议情况

致谢