WIP1基因调控骨髓造血干细胞的维持和功能

摘要

WIP1(Wild—type p53-induced phosphatase)是一癌基因,在众多癌症细胞中高表达,同时是p53负反馈调节环路的重要组成成分,参与调控细胞的稳态平衡。为了研究WIP1基因与骨髓造血干细胞(Haematopoietic stem cells,HSCs)的维持和再生的关系,我们通过WIP1基因敲除小鼠的体外HSC单克隆培养、体内竞争性移植等实验研究WIP1在HSC自我更新能力和多系分化能力中的作用。
　　 实验结果显示WIP1基因缺失小鼠的骨髓B细胞比例下降,胸腺T细胞发育障碍；在干细胞和祖细胞水平,WIP1基因缺失小鼠的长期/短期造血干细胞增多,多潜能祖细胞及淋系共同祖细胞比例下降；体外单克隆培养实验显示,WIP1基因缺失HSC形成克隆能力下降；全骨髓及干细胞竞争性移植实验和连续移植实验显示,WIP1基因缺失小鼠骨髓长期造血干细胞造血重建能力明显低于野生型；5-FU处理实验显示,WIP1基因缺失的HSC对5-FU敏感性增强；在半致死剂量辐射损伤情况下,WIP1基因缺失的小鼠长期造血干细胞的比例进一步增加；8.5Gy放射线照射损伤实验显示,WIP1基因缺失的HSC对放射线敏感性增强；移植实验显示WIP1基因缺失小鼠HSC数目增多及功能下降的表型不依赖于HSC微环境及整体环境；WIP1缺失小鼠HSC功能下降不依赖于p38及p38介导的氧化应激信号通路。这样研究结果显示,无论在正常情况下还是应激反应中,WIP1基因缺失均导致。HSC数目增加但是再生能力下降,说明WIP1基因在维持HSC稳态方面起重要作用。