中国汉族人群原发性胆汁性肝硬化的候选基因研究

摘要

原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)是一种自身免疫性疾病,许多证据表明遗传因素在其发病中扮演着重要的角色,并发现其是一种多基因复杂疾病。全基因组关联研究发现TPBC的一些新的易感基因,但均来自于高加索人群,日本人验证了其中一些易感基因发现与欧美研究结果不同,而中国人群PBC的遗传背景并不清楚,故我们选取其中的IL12A、IL12RB2、TNFRSF1A等基因在中国汉族人群中进行研究。临床研究发现PBC与结缔组织病(Connective Tissue Disease,CTD)密切相关,尤其是干燥综合征(Sjogren Syndrome,SS),而系统性红斑狼疮(SystemicLupus Erythematosus,SLE)是结缔组织病中最具代表性的疾病,故而在研究中加入了SS和SLE作为疾病对照组,并选取了与这两组疾病易感性相关的一些基因,在PBC中进行研究,来了解PBC和CTD遗传变异谱的异同。
　　 目的:研究中国人群中IL12A、1L12RB2、IRF5、TNFRSF1A、TNFSF4、VDR基因与PBC、SS、SLE易感性的关联,比较PBC与CTD易感基因的异同,并探索PBC表型与易感基因的关系。
　　 方法:本课题纳入T221例PBC患者、250例SS患者、288例SLE患者及393例健康对照,全部为中国汉族人群。采用Sequenom质谱法对这6个候选基因的27个标签SNPs进行检测。采用ELISA检测血清IL12水平,并将其与IL12A基因进行关联分析。使用Haploview4.0软件、SHESIS在线工具和SPSS16.0软件对实验数据进行分析。
　　 结果:
　　 1.IL12A、IL12RB2、TNFSF4、TNFRSF1A、IRF5和VDR基因与PBC易感性相关。其中IL12A(rs6441286、rs574808)和TNFRSF1A(rs1800693)是中国汉族人群和高加索人群共有的PBC易感基因位点。
　　 2.IL12A基因区域的GTTG(P=0.007)、IL12RB2基因区域的TTGA(P=0.048)、TNFRSF1A基因区域的ACC(3(P=0.01)和VDR基因区域的ACG(P=0.04)与PBC易感性相关。
　　 3.晚期PBC与rs3861950(TNFSF4,P=0.028)和rs485499(IL12A.P=0.019)的SNP相关；PBC的口眼干症状与rs4760648(VDR,P=0.021)和rs6441286(IL12A,P=0.002)的SNP相关；UDCA无应答的PBC与rs2205960(TNFSF4.P=0.034)和rs16845607(TNFSF4,P=0.012))的SNP相关。
　　 4.SS和SLE拥有共同的易感基因(IRF5和TNFSF4)。IRF5(rs4728142、rs2004640、rs3807306)和TNFSF4(rs2205960、rs1234313)与SS易感性相关,IRF5(rs4728142、rs2004640)和TNFSF4(rs2205960、rs1234313)与SLE易感性相关。IL12A、4,IL12RB2,TNFRSF1A,VDR与SS和SLE易感性无关联。
　　 5.PBC与CTD差异较大:在IL12A,IL12RB2和VDR与疾病易感性的关联上,二者完全不同:IRF5与PBC和CTD易感性均相关,但易感位点间无重叠；TNFSF4是唯-一个与PBC、SS、SLE易感性均显著相关的基因,其基因区域rs2205960的SNP是3种疾病共有的危险因素。
　　 6.未发现IL12A基因与PBC患者高IL12水平有关联。
　　 结论:本研究首次发现IL12A、IL12RB2、TNFSF4、TNFRSF1A基因与中国汉族人群PBC易感性相关。其中TNFSF4基因是唯-一个与PBC、SS、SLE易感性均显著相关的基因,PBC和CTD在遗传基因变异谱上差异较大。IL12A、TNFSF4和VDR基因与PBC表型有关联。