中国517例HIV/AIDS患者48周cART病毒和免疫学疗效及其影响因素分析

摘要

[目的]
　　 联合抗逆转录病毒治疗(combined antiretroviral therapy，cART)问世于上世纪90年代中期，能最大程度、最持久地减少个体血浆病毒载量(viral load，VL)，抑制HIV病毒的复制，重建机体免疫，改善疾病进展。本研究旨在于前瞻性队列中评价以国产仿制药为主的一线cART方案的病毒学及免疫学疗效，以期为二线治疗需求提供参考；进一步探究治疗效果的影响因素，从而对相关因素进行干预和控制，对于延长抗逆转录病毒药物的使用周期、提高cART治疗的成功率均具有重要意义。
　　 [方法]
　　 研究对象为我国“十一五”HIV/AIDS抗病毒治疗队列一（即初治患者），入选标准:1）年龄18-65岁；2）ELISA检测HIV-1抗体阳性并通过WesternBlot法确认；3）在入组前30天内CD4+T淋巴细胞计数小于350cells/ul;4）受试者在此之前没有接受过任何抗逆转录病毒治疗。治疗方案为以D4T/AZT+3TC+NVP为主。研究终点定义为：1）启动cART开始至第一次检测到患者血浆VL＜40copies/ml为止，进一步分析影响VL下降至TND概率（第一次达到病毒学完全抑制所需时间）的因素。2）持续治疗的第48周，测定患者血浆VL水平，定义VL＜40copies/ml或达到TND为病毒学完全抑制(virologic suppression)，VL≥40copies/ml为病毒学未完全抑制，进一步分析影响病毒学抑制效果的因素。3）持续治疗的第48周，测定患者CD4+T淋巴细胞水平，按其较基线时增长的数值将患者分为免疫学完全应答组(≥100cells/ul)、免疫学未完全应答组(＜100cells/ul)，进一步分析影响免疫学应答反应的因素。对可能影响各个研究终点的自变量采用Cox比例风险回归模型、Logistic回归模型进行单因子筛选和多因素建模分析。
　　 [结果]
　　 1．本研究cART治疗后1年整个队列病毒抑制率达到了78.8％（按VL＜40copies/ml计算）或93.8%（按VL＜400copies/ml计算），达到免疫学完全应答的患者占63.0%，免疫学未完全应答的患者占27.0%。整个队列48周cART后CD4+T细胞平均增加139.8cells/ul。
　　 2．男性患者启动cART后达到完全病毒抑制的概率较女性低（男性相对于女性RH0.83;95%CI,0.78-0.89;P=0.04），而且在48周cART后，男性出现病毒未完全抑制的概率更高(男性相对于女性OR=3.14;95%CI，1.40-7.04;P=0.01)。
　　 3．基线患者的血浆VL水平（每增加1lgcopies/mlRH0.67;95%CI，0.59-0.76;P＜0.01）对患者启动cART后达到完全病毒抑制的概率有影响，尤其是基线血浆VL＞10000copies/ml的患者（＞10000copies/ml相对于VL＜400copies/mlRH0.37;95%CI0.15-0.9：P=0.03）。HIV/AIDS患者在治疗期间VL下降至TND所需时间与在cART的48周能否达到病毒学完全抑制有显著关系(每增加1周OR=1.06；95%CI,1.04-1.07:P＜0.01)。
　　 4．既往有机会性感染（OR=2.91;95%CI，1.47-5.73;P＜0.01）、对所用方案耐药(OR=4.24;95%CI，1.55-11.61：P＜0.01)对HIV/AIDS患者治疗1年能否达到病毒学完全抑制有显著影响。
　　 5．持续使用含AZT的B方案组（相对于维持A方案组OR=2.04;95%CI，1.07-3.89：P=0.03）发生不完全免疫应答的概率更大。而在治疗过程中将AZT更换为d4T的C方案组发生不完全免疫应答的风险相对所有减少(相对于维持A方案组OR=1.90;95%CI，1.01-3.60;P=0.05)。
　　 [结论]
　　 本研究首次在中国前瞻性cART队列（初治HIV/AIDS患者）中进行了病毒学和免疫学疗效影响因素的分析。在保持较好的服药依从性和发生毒副反应或耐药时能及时调整用药的条件下，本队列绝大部分接受cART的患者都显示出了较好的病毒学抑制效果与免疫学应答反应。在cART启动的最初3-6个月是病毒学和免疫学治疗效果最明显的时期，以后变化逐步趋缓。在cART开始后的1年内，女性患者相对于男性患者获得的病毒学治疗效果更佳，但在免疫学治疗效果方面未发现显著性别差异，具体机制可能和不同性别免疫功能、激素水平以及cART药物代谢存在差异有关。相对于基线血浆VL的影响，使血浆VL在更短的时间内达到TND更有助于cART1年内病毒学治疗效果的维持。既往有机会性感染、对所用cART药物产生耐药是影响病毒学治疗效果的主要因素。使用包含AZT的cART方案可能产生骨髓抑制而影响治疗1年时的免疫应答反应，与此同时，是否达到病毒学完全抑制与是否产生免疫学应答无显著关联。

目录

英汉名词对照表

前言

第一部分 对象和方法

1 研究对象

2 用药方案

2.1 随机分组

2.2 药物的用法用量：

3 观察方法

3.1 患者基本情况记录及病例随访

3.2 不良事件和不良反应的处理

4 实验数据的测定

4.1 依从性评估

4.2 淋巴细胞亚群检测

4.3 血浆HIV病毒载量定量测定

4.4 耐药相关基因突变的检测(in-house法基因型耐药检测)

4.5 HIV病毒亚型的测定

5 统计学处理

5.1 关键变量定义

5.2 分析数据集

5.3 统计分析方法

第二部分 研究结果

1 观察对象基线情况

2 耐药及不良事件发生情况

3 病毒学治疗效果及其影响因素分析

3.1 HIV/AIDS患者48周cART治疗期间达到病毒完全抑制的时间及其影响因素分析

3.2 HIV/AIDS患者经48周cART治疗后病毒抑制率及其影响因素分析

4 免疫学应答反应及其影响因素分析

4.1 HIV/AIDS患者经48周cART治疗后免疫学应答反应

4.2 Logistic回归筛选48周cART免疫学应答反应的影响因素

4.3 利用多因素Logistic回归建立48周cART病免疫学应答反应的影响因素模型

第三部分 讨论

1 病毒学和免疫学治疗效果

2 病毒学和免疫学治疗效果的影响因素

3 不足与展望

参考文献

致谢

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