肠道病毒71型灭活疫苗、脊灰及甲肝减毒活疫苗免疫人群血清抗体反应的相关性分析

摘要

肠道病毒71型(entervirus71，EV71)是婴幼儿手足口病(hand，foot，and mouth disease，HFMD)的主要病原体之一。近年来，HFMD的流行成为我国大陆、台湾地区以及东南亚国家的重大公共卫生问题之一，造成巨大的经济和社会负担。大量研究已表明HFMD患者中的重症及死亡病例主要是由EV71感染所致。
　　目前，临床上缺乏有效的治疗措施，研究疫苗是预防和控制该病的传播与流行的最有效的手段。而日益增加的由EV71感染引起的HMFD的发病率和致死率促使EV71疫苗的研发。中国医学科学院制备的肠道病毒71型灭活疫苗（人二倍体细胞）（以下简称EV71灭活疫苗）已在中国大陆上市并开始在适龄儿童中使用。
　　作为针对引起儿童HFMD重症及死亡病例主要病原的疫苗，该疫苗在上市前，已通过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验评估疫苗的安全性和有效性，尤其是Ⅲ期临床试验最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。但由于Ⅲ期临床试验存在一定局限性，难以确切评价疫苗流行病学保护效果、免疫持久性及卫生经济学等内容。根据CFDA药品注册批件要求，自2016年9月始，中国医学科学院医学生物学研究所在北京朝阳区、湖北省襄阳区、内蒙古阿荣旗自治区、浙江省等多个临床中心开展EV71型灭活疫苗上市后临床研究，旨在评价EV71灭活疫苗在大规模人群应用的安全性和免疫原性、保护效果等后续研究。
　　EV71灭活疫苗免疫接种对象通常都是多种计划免疫疫苗的主要受众，因此，EV71灭活疫苗免疫后机体特异性的免疫反应与其他疫苗免疫反应的相互关系显然是一个具有流行病学意义的问题。
　　基于在内蒙古阿荣旗自治区临床试验中心继续开展EV71灭活疫苗上市后免疫原性、安全性临床观察研究的前提下，此次试验尤其关注了EV71灭活疫苗免疫后接种人群血清中同样作为肠道病毒属疫苗（包括甲型肝炎减毒活疫苗和脊髓灰质炎减毒疫苗）免疫效果指标的分析。通过收集接种EV71灭活疫苗后受试者的血清采用中和实验检测抗EV71、抗脊髓灰质炎病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型中和抗体滴度;采用ELISA方法检测抗甲肝病毒IgG抗体浓度。重点分析这些个体血清内的抗脊髓灰质炎病毒中和抗体及抗甲肝病毒IgG抗体的动力学变化趋势及其与抗EV71血清中和抗体变化趋势的相关性，借此评价接种EV71的行为是否会影响其他疫苗原先存在的免疫反应。
　　试验研究结果表明，EV71灭活疫苗在24～71月龄儿童中使用安全性良好，全身不良反应症状主要为发热，局部反应主要症状为疼痛和发红;未发现严重程度达到3级的不良反应。按照规定的免疫程序和剂量接种后EV71灭活疫苗所诱导的免疫原性良好，全程两剂免后28天，抗体阳转率为97.72％，GMTs为64.37。
　　在免疫EV71灭活疫苗并诱导特异性抗EV71中和抗体的过程中，对儿童体内原先存在的抗甲肝IgG抗体无影响(p＞0.05)，进一步的相关性分析亦提示，这些个体中原先存在的由甲肝减毒活疫苗免疫所诱导引起的血清中抗HAV IgG抗体水平波动与EV71灭活疫苗所诱导的中和抗体变化过程无相关性(|r|＜0.1);对3个型别脊灰中和抗体有轻微干扰(p＜0.05)，但似乎除1免后28 d时Ⅱ、Ⅲ型抗体水平的下降与EV71抗体的上升有低度相关性外(r=0.3)，1免后28 dⅠ型、2免后28 dⅠ、Ⅱ、Ⅲ型抗体的变化没有这种统计学意义上的相关性（|r|≤0.1）。但总体来说抗体的波动并不影响甲肝减毒活疫苗及脊髓灰质炎减毒活疫苗免疫反应临床有效性，该结果提示我们，将EV71灭活疫苗纳入EPI计划以及联合疫苗的研制均具可行性。

目录

摘要

引言

一、肠道病毒71型及手足口病的流行概况

二、肠道病毒71型病原学特点

三、肠道病毒71型流行病学特征

四、EV71感染的治疗现状及相关疫苗研发和应用现状

五、本研究意义

第一部分：肠道病毒71型灭活疫苗上市后Ⅳ期临床研究总体设计及内蒙古阿荣旗自治区免疫持久性研究亚组免疫原性观察

一、前言

二、内容与方法

三、结果与分析

四、讨论

五、小结

第二部分 肠道病毒71型灭活疫苗免疫儿童血清中抗脊髓灰质炎病毒及抗甲肝病毒抗体的动态观察

一、前言

二、内容与方法

三、结果与分析

四、讨论

五、小结

第三部分：内蒙古阿荣旗自治区免疫持久性亚组安全性观察

二、内容与方法

三、结果与分析

四、讨论

五、小结

参考文献

附录

致谢

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