学习过程和压力环境重塑五羟色胺神经元和多巴胺神经元对奖赏信息的编码

摘要

对未来事件预测的能力对物种生存至关重要。通过相关性学习动物可以更好地预测未来事件，从而帮助它们趋利避害。腹侧被盖区的多巴胺(DA)神经元和中缝背核的五羟色胺(5-HT)神经元都被认为是脑内参与奖赏信息处理的重要神经元。腹侧被盖区DA神经元在学习过程中的作用已被广泛研究并有比较全面的理论，而中缝背核5-HT神经元的活动在学习过程中是如何变化的仍然不清楚。此外，已知外界压力对奖赏相关行为有着重要的影响，但是压力刺激是如何直接影响中缝背核5-HT神经元和腹侧被盖区DA神经元对奖赏的反应，至今知之甚少。 利用光纤记录的方法，检测了中缝背核5-HT神经元和腹侧被盖区DA神经元在整个巴普洛夫条件性奖赏学习过程中的钙信号变化。发现，在学习起始阶段，中缝背核5-HT神经元和腹侧被盖区DA神经元在摄取蔗糖溶液时都会产生相似的激活。但随着学习过程的进行，中缝背核5-HT神经元的活动模式与腹侧被盖区DA神经元相比有明显的不同。5-HT神经元逐渐对预测奖赏的声音产生缓慢的上升反应，最后获得蔗糖溶液时仍被激活;相反，DA神经元对预测奖赏的声音的反应逐渐地增强，对奖赏的反应反而逐渐降低。在奖赏缺失任务中，奖赏的缺失都会导致中缝背核5-HT神经元和腹侧被盖区DA神经元的反应逐渐减弱。对于5-HT神经元，奖赏的重现会导致先前建立的反应模式逐渐恢复;对于DA神经元，奖赏的重现会引起一个显著且更强烈的激活。此外，区分不同奖赏大小的学习任务中，5-HT神经元对奖赏以及预测奖赏的声音的反应强度与奖赏的大小有关，相比于小的奖赏，大的奖赏以及所对应的提示产生的反应更强;而DA神经元仅对大的奖赏以及对应的提示声音产生反应。由此结果认为，5-HT神经元表征“绝对的”奖赏价值，而DA神经元表征“相对的”奖赏价值。 然后选用两种不同的压力环境，分别是头部固定的压力环境和足部电击诱导的恐惧环境，来探讨压力环境是否会影响两类神经对奖赏信息的编码。观察到，对于中缝背核5-HT神经元和腹侧被盖区DA神经元，压力环境都会对奖赏反应产生显著的影响。不管是小鼠处于头部固定的状态还是恐惧环境，中缝背核5-HT神经元和腹侧被盖区DA神经元对奖赏本身的反应会明显降低，同样对预测奖赏的声音的反应也有类似的结果。 研究表明，学习过程对两类神经元的反应模式产生不同的塑造效果，这暗示中缝背核5-HT神经元和腹侧被盖区DA神经元在奖赏信息处理中发挥了互补的作用。同时，结果显示压力环境会降低两类神经元对奖赏以及预测奖赏的声音的反应强度，这一定程度上暗示了压力环境可能是通过抑制中缝背核5-HT神经元和腹侧被盖区DA神经元对奖赏的反应从而对奖赏过程产生负面影响，进而诱发精神类疾病比如抑郁症。

目录

声明

摘要

第一章背景介绍

1．1巴普洛夫条件性发射

1．2奖赏与奖赏系统

1．3腹侧被盖区DA神经元与奖赏预测误差

1．4中缝背核5-HT神经元及在奖赏相关行为中的活性

1．5压力对5-HT系统和DA系统的影响

1．6压力与快感缺失

1．7亟待解决的问题

第二章中缝背核5-HT神经元在巴普洛夫条件性奖赏学习过程中的神经元活动变化

2．1引言

2．2实验材料与方法

2．2．1实验动物

2．2．2手术

2．2．3光纤记录系统及光纤记录

2．2．4行为范式

2．2．5免疫组织化学染色与成像

2．2．6数据分析

2．3实验结果

2．3．1 GCaMP6m高效且特异地表达在中缝背核5-HT神经元中

2．3．2 5-HT神经元在巴普洛夫条件性奖赏学习过程中神经元活动

2．3．3中缝背核5-HT神经元活性与动物运动行为的关系

第三章腹侧被盖区DA神经元在巴普洛夫条件性奖赏学习过程中的神经元活动变化

3．1引言

3．2实验材料与方法

3．2．1实验动物

3．2．2手术

3．2．3行为范式

3．2．4免疫组织化学与成像

3．2．5数据分析

3．3实验结果

3．3．1 GCaMP6m高效且特异地表达在腹侧被盖区DA神经元中

3．3．2 DA神经元在巴普洛夫条件性奖赏学习过程中的神经元活动

3．3．3 DA神经元与5-HT神经元在巴普洛夫条件性奖赏学习过程中神经元活性变化特征的比较

第四章5-HT神经元和DA神经元在奖赏缺失任务中的活性变化

4．1引言

4．2实验材料与方法

4．2．1实验动物

4．2．2行为范式

4．2．3数据分析

4．3实验结果

第五章5-HT神经元和DA神经元的活动依赖于奖赏值

5．1引言

5．2实验材料与方法

5．2．1实验动物

5．2．2手术和光纤记录

5．2．3行为范式

5．2．4数据分析

5．3实验结果

5．3．1 5-HT神经元和DA神经元不能被可预期的奎宁溶液所激活

5．3．2奎宁的混入会影响5-HT神经元和DA神经元对蔗糖溶液的反应

5．3．3奖赏值大小对5-HT神经元和DA神经元在奖赏学习过程中活动的影响

第六章压力环境影响5-HT神经元和DA神经元对奖赏的反应

6．1引言

6．2实验材料与方法

6．2．1实验动物

6．2．2手术与光纤记录

6．2．3行为范式

6．2．4数据分析

6．3实验结果

6．3．1头部固定的压力环境会抑制5-HT神经元和DA神经元对奖赏的反应

6．3．2恐惧环境会抑制5-HT神经元和DA神经元对奖赏的反应

第七章压力环境影响5-HT神经元和DA神经元对预测奖赏的声音的反应

7．1引言

7．2实验材料与方法

7．2．1实验动物

7．2．2手术与光纤记录

7．2．3行为范式

7．2．4数据分析

7．3实验结果

7．3．1头部固定的压力环境会抑制5-HT神经元和DA神经元对奖赏预测的声音的反应

7．3．2恐惧环境会抑制5-HT神经元和DA神经元对预测奖赏的声音的反应

第八章总结、讨论与展望

8．1光纤记录的优势及不足

8．2 5-HT神经元和DA神经元在学习过程中逐渐形成不同模式的奖赏反应

8．3压力环境会降低5-HT神经元和DA神经元在获得奖赏和期待奖赏时的反应强度

参考文献

附录

致谢