晚期乳腺癌治疗模式及疗效预测因子的探索性研究

摘要

本文从以下几个部分展开论述： 第一部分 外泌体microRNA表达谱与多西他赛联合卡培他滨方案一线治疗晚期乳腺癌化疗疗效的探索性研究 目的：外泌体，是一种由各种细胞分泌的细胞外囊泡，并携带大量与供体细胞来源相关的蛋白质、核酸等组分。近年来的研究发现，其与乳腺癌的侵袭转移及耐药密切相关。本研究拟在接受多西他赛联合卡培他滨方案一线治疗的晚期乳腺癌患者中进行血浆外泌体miRNA的探索性研究，以期发掘可预测化疗敏感性、疗效和预后的分子标志物。 方法：本研究共纳入中国医学科学院肿瘤医院内科2014年5月至2016年3月接受多西他赛联合卡培他滨方案一线化疗的晚期乳腺癌患者18例，比较不同疗效乳腺癌患者血浆外泌体中miRNA表达水平的差异，并通过生物信息学方法对其下游靶基因及其功能和信号转导通路进行分析，探索血浆外泌体miRNA与乳腺癌的诊断及外泌体miRNA调控网络与乳腺癌化疗疗效的相关性。 结果：通过二代测序共获得1513种已知miRNA，miR-451a在所有患者血浆外泌体中表达量最高。根据化疗敏感性、化疗前后变化、生存差异及分子分型进行分组，对不同分组样品间miRNA的差异表达进行分析，分别筛选出18个、21个、15个及11个差异表达miRNA，其中，miR-218-5p等18个miRNA在Kaplan Meier Plotter数据库中显示与总生存显著相关（p均小于0.05）。对差异表达的miRNA进行靶基因预测并进行聚类及通路分析，发现差异表达miRNA所调控靶基因功能主要涉及RNA转录、细胞增殖、基因表达药物反应等生物学过程，主要参与PI3K/AKt信号通路、细胞黏附、细胞周期和Wnt通路等信号通路。 结论：外泌体miR-451可能成为潜在的乳腺癌相关肿瘤标志物。外泌体miR-1246、miR-30d及miR-199b等多个miRNA在特定的亚组中显示与晚期乳腺癌化疗疗效及患者预后相关，可能成为潜在的疗效监测与预后预测生物标志物。 第二部分 低剂量贝伐珠单抗周疗为基础的联合治疗在经多线治疗失败后转移性乳腺癌患者中的疗效及安全性分析 目的：目前，临床上对于多线化疗（≥3次）失败的转移性乳腺癌(metastaticbreast cancer，MBC)患者没有标准的治疗方案。本研究旨在评估以每周低剂量贝伐珠单抗(bevacizumab，BEV)为基础的联合治疗方案应用于多线治疗失败后转移性乳腺癌患者的疗效及安全性。 方法：本研究共纳入中国医学科学院肿瘤医院内科2012年1月至2016年12月收治的多线治疗失败后接受低剂量贝伐珠单抗周疗为基础的联合治疗的转移性乳腺癌患者17例，并收集与上述患者同期接受常规剂量贝伐珠单抗为基础联合治疗的转移性乳腺癌患者10例。根据贝伐珠单抗应用方案将患者分为低剂量周疗组（贝伐珠单抗100mg，静滴，每周1次）和常规剂量组（贝伐珠单抗15mg/Kg，静滴，每3周1次）。 结果：整组27例患者无疾病进展期为4.2个月(95％CI，2.7-5.7月)，客观缓解率为11.1％，临床获益率为33.3％。低剂量周疗组中位无疾病进展期为3.4个月(95％CI，2.0-4.8个月)，两组间无显著差异（3.4月vs6.0月）HR1.202，95％CI0.518-2.785，p=0.64：。低剂量周疗组客观缓解率较常规剂量组显著提高，(17.6％ vs.0.0)(p＜0.001)。整组患者总体耐受性良好，两组不良反应发生率无显著差异。最常见的不良反应为中性粒细胞数减少(55.6％)和1、2度胃肠道反应(18.5％)，贝伐珠单抗相关不良反应包括出血和高血压，两组间无显著性差异。其中，低剂量周疗组中1例患者因高血压造成用药延迟。两组中出血多为轻度的鼻粘膜出血、便潜血弱阳性和月经经期延长，无需临床干预。 结论：低剂量贝伐珠单抗周疗联合化疗方案治疗经蒽环类、紫杉类药物治疗后的转移性乳腺癌患者有效且耐受性可，有望为该类患者提供一种新的治疗选择。

目录

表索引

图索引

英文缩略词

第一部分 外泌体microRNA表达谱与多西他赛联合卡培他滨方案一线治疗晚期乳腺癌化疗疗效的探索性研究

摘要

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

第二部分 低剂量贝伐珠单抗周疗为基础的联合治疗在经多线治疗失败后转移性乳腺癌患者中的疗效及安全性分析

摘要

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

外泌体在乳腺癌中的潜在研究价值(文献综述)

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