基于复杂网络的药物副作用分子机理分析研究

摘要

药物副作用是病人在治疗的过程中按照正常的药物剂量进行诊断、预防、治疗某种疾病所出现的与治疗目的无关的反应，一般会引起患者的不适和痛苦。美国的一项关于药物副作用的研究表明严重的药物副作用是引起人类死亡的第四大原因，每年会引起1，000，000人死亡。因此，药物副作用逐渐成为公共健康的主要问题，其不仅是药物研发失败的主要原因，同时也是新药研究与投产的主要阻力。
　　目前，对于药物副作用的研究主要集中在如下三个方面:一、利用药物所作用的靶点来预测药物副作用;二、基于药物的化学结构预测药物副作用;三、利用数据挖掘技术从文献库中挖掘药物和副作用的关系来丰富和完善现有的数据库。然而，已有药物副作用的研究仅仅考虑药物自身特性，并未探究疾病、基因、症状与药物副作用之间的关系。为此，本文主要研究内容有以下三点。
　　首先，整合来自不同数据库中的数据，形成副作用与疾病、基因、症状等关系数据，建立基于基因的疾病网络，基于副作用的疾病网络，基于症状的疾病网络等。为了探索副作用和疾病之间的关系，采用BGLL和BigCLAM(Cluster Affiliation Model for Big Networks，简称BigCLAM)两种复杂网络社团划分算法对基于副作用的疾病网络进行社团划分。两种社团划分算法所得结果均具有较高的模块度，且所得模块具有高度的一致性，由此表明疾病和副作用之间存在相关关系。
　　其次，从富集分析和基因一致性分析两方面验证疾病和副作用之间的关系。通过对高相似度的疾病网络进行网络社团分析，得到441个模块，采用富集分析方法对疾病模块和疾病分类进行分析，实验表明同一模块中的疾病富集到同一疾病类别。基因一致性分析是利用基因疾病网络数据和副作用疾病网络数据，计算两个网络在实验条件和随机条件下的重叠特性。结果表明实验条件下网络的重叠特性远远高于随机条件，由此验证了疾病与副作用之间的关系。之后采用支持向量机和简单逻辑回归分类方法，以副作用为特征对疾病分类（文中以C01类疾病为例）。不同分类方法均可得到较高的精准率、召回率和AUC(Area Under roc Curve，简称AUC)，结果表明部分副作用可能是疾病本身的属性。
　　最后，从副作用的类别出发得到副作用主要属于T047疾病类别和T184症状类别。对于T047副作用的网络拓扑特性，如度分布进行相关研究发现同一节点所关联的疾病多数属于同一类别，结果表明药物治疗一类疾病中的一种疾病同时会引起该类疾病中的其它疾病。通过对T184副作用基因网络的构建和基因功能的分析，结果表明同一模块中的基因具有相同的功能特性，同时与某一类别的症状相关联，得到决定症状类副作用的相关基因。
　　通过对以副作用为中心的不同分子网络的研究，对副作用与疾病、基因、症状之间的关系有了更深一步的认识，为研究副作用的微观机理提供了帮助。

目录

声明

致谢

摘要

1 引言

1．1 研究背景及现状

1．2 问题提出及研究意义

1．3 论文结构和章节安排

1．4 本章小结

2 药物副作用及网络医学的相关研究

2．1 药物副作用的相关研究

2．1．1 利用药物副作用进行药理研究

2．1．2 药物副作用的预测

2．1．3 药物副作用挖掘分析

2．2 网络医学相关研究

2．2．1 人类疾病网络

2．2．2 网络药理学

2．2．3 网络医学主要数据及方法

2．3 本章小结

3 疾病与药物副作用相关性分析研究

3．1 相关数据集及其整合处理

3．1．1 疾病基因关系数据

3．1．2 疾病与药物副作用关系数据

3．1．3 疾病与疾病关系数据

3．2 主要分析方法

3．2．1 复杂网络及其社团划分算法

3．2．2 相似性计算方法

3．2．3 卡方检验方法

3．2．4 分类分析方法

3．3 相关实验及结果分析

3．3．1 药物副作用与疾病大类的相关性检验

3．3．2 基于药物副作用的疾病关系网络模块分析

3．3．3 疾病模块的富集分析

3．3．4 疾病药物副作用关系的基因一致性分析

3．3．5 基于药物副作用的疾病判别分析

3．4 本章小结

4 症状与药物副作用相关验证性分析研究

4．1 主要数据

4．1．1 症状与疾病关系数据

4．1．2 药物副作用和症状关系数据

4．1．3 症状和基因关系数据

4．2 疾病类副作用与其主治的疾病相关分析

4．2．1 基于症状的疾病类副作用网络拓扑特性分析

4．2．2 疾病类副作用与疾病分类之间的关系

4．3 症状类副作用与其关联的基因相关分析

4．3．1 症状类副作用的基因网络构建及分析

4．3．2 症状类副作用的基因功能分析

4．4 本章小结

5 结论与展望

5．1 工作总结

5．2 未来展望

参考文献

作者简历

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