功能化多聚氨基酸在纳米载药胶囊的构筑及无机纳米材料修饰中的应用研究

摘要

生物相容性高分子多年来在药物载体和人造生物材料的研究日渐深入，对这些生物相容性高分子的功能化修饰可大大拓宽其应用范围。在疏水药物载体制备和疏水纳米颗粒的表面修饰中，往往需要双亲高分子自组装形成纳米结构，以利于生物体内药物递送和诊断检测的应用。本文设计了一种具有pH响应的生物相容性多聚氨基酸纳米胶囊同时靶向递送两种抗癌药物，实现“鸡尾酒”疗法。同时利用多聚氨基酸结合二氧化硅发展了一种新颖的生物相容性无机有机纳米复合球的制备方法。
　　主要研究工作和结果如下:
　　1、为提高抗癌疗效并降低副作用，我们利用阿霉素(DOX)修饰的聚氨基酸的自组装制备了一种尺寸合适的（约100 nm）pH响应的鸡尾酒药物胶囊。紫杉醇(PTX)通过和DOX修饰的聚氨基酸之间的非共价作用被包裹进纳米胶囊的疏水腔。在表面偶联的靶向多肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)的引导下，纳米胶囊靶向到癌细胞并被这些癌细胞摄取。这些纳米胶囊在癌细胞的低pH值(5.0)下降解激发药物释放，同时阿霉素从自淬灭状态解放，荧光恢复，可示踪药物的释放。本研究为制备鸡尾酒药物智能纳米胶囊提供了一个新的思路。
　　2、为了简化二氧化硅包覆无机功能纳米颗粒复合球的制备过程，我们发展了一种基于聚琥珀酰亚胺，选择十八烷基三甲氧基硅烷作为水解硅源，在碱溶液中一步超声法形成二氧化硅/聚氨基酸包覆的无机功能纳米颗粒复合球。聚琥珀酰亚胺-油胺提供了稳定的疏水腔，增加了疏水无机纳米颗粒的包覆率，十八烷基三甲氧基硅烷一端具有疏水性，一端在碱性环境下可水解缩合形成生物相容性的二氧化硅层，同步加入TEOS，通过st(6)ber法，调节二氧化硅层的厚度。经过后续碱处理，得到包载量高，形貌规则均一的二氧化硅包覆的功能无机纳米颗粒复合球，在生物成像、药物递送、催化等方面具有潜在应用价值。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 药物载体

1．2 联合治疗(多剂疗法)

1．2．1 联合疗法在癌症治疗方面的应用

1．2．2 高分子-药物复合物的联合疗法

1．2．3 高分子-药物复合物+低分子量药物体系或结合其它类型的治疗

1．2．4 高分子-药物复合物+高分子-药物复合物体系

1．2．5 高分子载体携带多种药物的组合体系

1．3 二氧化硅纳米颗粒

1．3．1 二氧化硅用于疏水纳米颗粒的表面修饰方法

1．3．2 二氧化硅包覆小分子染料及其应用

1．3．3 二氧化硅包覆量子点及其应用

1．4 本课题研究的主要内容

第二章 pH响应鸡尾酒药物纳米胶囊

2．1 引言

2．2 实验部分

2．2．1 主要仪器

2．2．2 主要试剂

2．2．3 梳状PSIOAm-DOX的制备

2．2．4 PTX@PSIOAm-DOX纳米胶囊的制备

2．2．5 紫杉醇(PTX)释放

2．2．6 生物偶联靶向多肽RGD

2．2．7 体外抗癌效果评估

2．2．8 细胞成像

2．3 结果与讨论

2．3．1 实验路线设计

2．3．2 PTX@PSIOAm-DOX纳米胶囊的傅里叶红外谱图

2．3．3 PTX@PSIOAm-DOX纳米胶囊的TEM和DLS

2．3．4 PTX@PSIOAm-DOX纳米胶囊的降解

2．3．5 PTX@PSIOAm-DOX纳米胶囊的体外释放

2．3．6 PTX@PSIOAm-DOX纳米胶囊的毒性

2．4 本章小结

第三章 亲水性二氧化硅包覆功能无机纳米材料复合球的研究

3．1 引言

3．2 实验部分

3．2．1 主要仪器

3．2．2 主要试剂

3．2．3 十八烷基三甲氧基硅烷试剂的配置

3．2．4 PSIOAm的合成

3．2．5 上转化NaYF4：Yb3+／Er3+纳米晶的合成

3．2．6 Fe3O4磁性纳米颗粒的制备

3．2．7 多功能复合纳米球的制备

3．2．8 多功能复合纳米球的表征

3．3 结果和讨论

3．3．1 二氧化硅修饰无机纳米颗粒表面的机理

3．3．2 二氧化硅包覆功能无机纳米颗粒复合球的TEM表征

3．3．3 纳米颗粒量的考察

3．3．4 二氧化硅层的厚度考察

3．3．5 PSIOAm水解程度对球形貌的考察

3．3．6 后续碱处理对形貌的影响

3．3．7 荧光检测

3．3．8 PSIOAm的作用

3．4 本章小结

第四章 结论

参考文献

致谢

研究成果及发表的学术论文

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