基于真实世界和循证评价相结合的参麦注射液上市后安全性研究

摘要

目的：探讨参麦注射液临床应用中疑似类过敏反应发生的影响因素；系统评价参麦注射液不良反应发生率情况，以期为参麦注射液在临床安全合理使用提供循证医学证据，并为中药注射剂上市后安全性再评价提供新的路线和方法。
　　方法：第一部分：采用前瞻性、多中心、大样本、巢式病例对照研究，并结合处方序列分析的设计方法，收集使用参麦注射液患者的病历资料，将使用参麦注射液后24h内使用地塞米松注射液等抗过敏药物的患者判断为发生可疑类过敏反应者，与可能未发生过敏反应人群进行对比分析，探讨入院病情、过敏史、单次用药剂量及合并用药与可疑类过敏反应发生的相关性。
　　第二部分：通过计算机检索Pubmed，EMbase（OVID），the Cochrane Library， CNKI，CSJD和WanFang data中有关参麦注射液不良反应发生的随机对照研究和观察性研究，各个数据库检索时间均为建库至2016年10月31号。由2位研究者根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的方法学质量后，采用R3.2.3软件进行Meta分析。
　　结果：第一部分：病例对照研究结果显示，溶媒种类（P=0.000）和单次用药剂量（P=0.042）在组间比较差异具有统计学意义；而入院病情（P=0.287）与过敏史（P=0.249）在组间比较差异无统计学意义。使用参麦注射液联合使用维生素B6[OR=0.352,95%CI(0.287;0.932), P=0.0233]、维生素C[OR=0.278,95%CI(0.183;0.421), P=0.0401]、格拉司琼注射液[OR=0.028,95%CI(0.014;0.073), P=0.0038]、左氧氟沙星注射液[OR=0.741,95%CI(0.474;0.958), P=0.0155]、鸦胆子油[OR=0.015,95%CI(0.007;0.056), P=0.0001]、艾迪注射液[OR=0.238,95%CI(0.133;0.641), P=0.0013]和紫杉醇注射液[OR=0.334,95%CI(0.149;0.798), P=0.0006]时发生类过敏反应的风险较小；而联合使用泮托拉唑[OR=3.112,95%CI(1.805;7.536), P=0.0169]、西咪替丁[OR=2.226,95%CI(1.923;3.629), P=0.0024]、苦参素氯化钠注射液[OR=2.548,95%CI(1.925;3.373), P=0.0018]和昂丹司琼[OR=5.224,95%CI (4.928;10.616), P=0.0235]时的病例发生可疑类过敏反应的危险性增大。
　　第二部分：最终纳入符合标准文献175篇，所有研究均在中国大陆进行，研究对象均为中国人。总样本量共25132例，其中参麦注射液用药者18184例，累计发生不良反应721例。Meta分析结果显示：总不良反应发生率为5.72%[95%CI(0.0485;0.0665)]。亚组分析显示：儿童和成人发生率分别为6.04%[95%CI(0.0329;0.0941)]、6.07%[95%CI(0.0491;0.0732)]；5%、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液发生率分别为6.00%[95%CI(0.0373;0.0868)]、5.31%[95%CI(0.0309;0.0799)]、6.18%[95%CI(0.0505;0.0719)]；剂量10~30ml、40~60ml、>60ml发生率分别为6.23%[95%CI(0.0443;0.0827)]、5.69%[95%CI(0.0466;0.0681)]、7.01%[95%CI(0.0444;0.1003)]；≤7d和>7d发生率分别为5.80%[95%CI(0.0397;0.0789)]、5.60%[95%CI(0.0470;0.0656)]；单用药和联合用药发生率分别为5.60%[95%CI(0.0357;0.0798)]、5.85%[95%CI(0.0503;0.0672)]。一般不良反应症状发生率依次表现为烘热感（6.36%）、口干（4.42%）、消化系统损害（3.89%）、神经系统损害（3.70%）、注射部位血管刺激性疼痛（3.42%）、皮肤及其附件损害（2.62%）、心血管系统损害（1.70%）、呼吸系统损害（0.8%）；严重不良反应主要表现为过敏性休克（2.00%）。敏感性分析结果较为稳定；Egger's检验结果提示该研究可能不存在发表性偏倚（总发生率P=2.216）。
　　结论：1.现有研究方法和循证医学证据表明，参麦注射液发生不良反应的可疑影响因素与溶媒种类、用药剂量、年龄、使用时间和合并用药存在关联性，且不同损害类型之间的不良反应发生率差异较大。
　　2.参麦注射液发生不良反应的时间段主要集中在用药后短期时间内，且用药剂量在60~100ml时发生不良反应的机率较大。
　　3.合并用药泮托拉唑、西咪替丁、苦参素氯化钠注射液和昂丹司琼为使用参麦注射液发生疑似类过敏反应的危险因素。
　　4.患者入院病情和过敏史与参麦注射液疑似类过敏反应之间无明确关系。

目录

声明

前言

第一部分 参麦注射液临床应用中疑似类过敏反应发生的影响因素：处方序列分析结合巢式病例对照研究

1. 资料与方法

2. 结果

3. 本章小结

第二部分 参麦注射液不良反应发生率的Meta分析

1. 资料与方法

2. 结果

3. 本章小结

讨论

1. 中药注射剂上市后安全性再评价研究的必要性

2. 参麦注射液不良反应的影响因素

3. 参麦注射液不良反应发生率分析

4. 过敏史与不良反应的关联性

5. 入院病情与不良反应的关联性

6. 溶媒与不良反应的关联性

7. 给药剂量与不良反应的关联性

8. 年龄与不良反应的关联性

9. 用药时间与不良反应的关联性

10. 合并用药与不良反应的关联性

研究结论

本课题研究的主要创新点与局限性

参考文献

致谢

附录A英中文术语缩略语对照表

附录B个人简介

附录D表1 纳入研究的基本信息表

附录E文献综述

综述一: 中药注射剂不良反应的研究现状

综述二: 真实世界研究在中药注射剂安全性研究领域的应用现状

综述三: 中药注射剂不良反应的循证评价研究