中国原发性高血压人群中苯那普利和依贝沙坦两类抗高血压药物基因组学研究

摘要

高血压是一个全球范围内的重大公共卫生问题，我国高血压患病率达10﹪以上，近一亿多名患者。大量研究证实，高血压是诱发威胁生命的严重心血管疾病如脑卒中等的高危因素；从患者具有共同高水平血压临床表型、病生理机制、并发症以及治疗反应的特点，不难判断高血压是多个环境因子和遗传因子交互形成的复杂表型，具有广泛的异质性。 本文在中国原发性高血压患者中开展了两类抗高血压药物的药物基因组学的研究。文章调查了产生个体间抗高血压药物疗效差异的关键遗传因子；以高通量TaqMan基因型检测为手段，筛查高血压病因学通路上、抗高血压药物在药代动力学和药效动力学通路上的多个关键基因；系统探讨了作用于高血压主要病因机制的RAS通路的两类药物。研究结果提示，中国原发性高血压人群中伴有高同型半胱氨酸血症水平较为普遍。同型半胱氨酸代谢通路上关键酶MTHFRC677T、MTHFRA1298C和MTRA2756G三个多态性位点，可以单独或联合参与修饰苯那普利短期降压疗效，并因突变导致基线血压水平的改变，是诱导高血压疾病发生的危险因子。此外药物二相代谢酶对苯那普利短期降压疗效也有修饰作用，由此提示应对降压疗效涉及的药物代谢和药物效应两方面分别展开分析。

目录

摘要

文献综述

一.药物基因组学介绍

(一)药物遗传学

(二)药物基因组学

(三)总结

二.抗高血压药物基因组学研究进展

(一)高血压分类标准及其危害性

(二)RAS通路上两类药物降压机制及体内药代药效特性

(三)抗高血压的药物基因组学研究进展

(四)总结

参考文献

三.人群中同型半胱氨酸分布、代谢及其诱发血管疾病机理

1.高同型半胱氨酸血症在人群中的流行情况

2.同型半胱氨酸的代谢(homocysteine metabolism)

4.同型半胱氨酸代谢的损伤

5.蛋白同型半胱氨酰化(Protein Homocysteinylation)

6.高同型半胱氨酸血症与高血压疾病的风险性相关

7.高同型半胱氨酸水平对血管壁损伤的机理

8.总结

参考文献

研究报告 第一部分：抗高血压药物苯那普利药理基因组学研究

一.同型半胱氨酸代谢通路与原发性高血压及苯那谱利降压疗效的关系

(二).MTHFR C677T基因多态性位点对苯那普利降压疗效的修饰效应

(三).MTHFR C677T和A1298C位点单倍型预测了苯那普利降压疗效

(四).MTHFR C677T和MTR A2756G多态性对基线血压和苯那普利疗效的叠加效应

二.苯那普利二相代谢酶UDP糖基转移酶2B10 A/G多态性削弱降压疗效

研究目的

材料和方法

结果与讨论

研究报告 第二部分依贝沙坦抗高血压药理基因组学研究

依贝沙坦药物水平改变了肾上腺素受体α1A Arg347Cys多态性位点对降压疗效的修饰作用

摘要

背景介绍

研究材料和方法

结果

讨论

参考文献

第三部分研究报告的总结

一.全文小结

二.课题设计的优缺点

三.研究结果的创新点

攻读博士学位期间发表、待发表论文

致谢