慢性吗啡暴露对猫初级视皮层、外膝体神经元反应特性的影响

摘要

长期使用阿片类药物导致对药物的耐受和依赖。越来越多的研究揭示侧肢多巴胺能系统与阿片类药物的生理依赖有关联，但阿片成瘾的神经机制仍不清楚。目前，人们对药物成瘾的研究主要聚焦在侧肢多巴胺能系统，而药物成瘾对神经系统其它部分的影响很少被研究。考虑到视觉系统中阿片受体的广泛分布，慢性阿片暴露将可能影响视觉系统神经元的反应特性。探讨阿片滥用对视觉系统的影响对于了解阿片滥用的系统性作用及其神经机制，以及对于了解视觉系统中阿片受体的功能都是非常有意义的。 本研究采用在体胞外单细胞记录方法，比较观察了慢性吗啡暴露的猫和生理盐水处理的猫初级视皮层(V1orarea17)神经元对移动正弦光栅刺激的方位、方向选择性，反应调制特性及图形适应特性，同时还研究了急性戒断期间吗啡再次暴露对V1神经元反应特性的影响。此外，我们也研究了慢性吗啡暴露对猫外膝体(LGN)神经元反应特性的影响。主要取得以下结果： 1.对7个吗啡暴露的猫和6个生理盐水处理的猫进行了行为学观察。十天的吗啡暴露致使猫出现许多行为和生理方面的改变，如非正常的运动、流涎、腹泻和体重降低。并且十天后停止吗啡给药，吗啡暴露的猫出现明显的戒断症状，再次的吗啡注射能够消除这些症状。 2.研究比较了218个吗啡暴露的猫V1神经元和210个盐水处理的猫V1神经元对移动正弦光栅刺激的方位、方向选择性和反应调制特性。与盐水处理的猫相比，吗啡暴露的猫V1神经元对移动正弦光栅刺激的方位、方向选择性以及反应调制特性均明显下降，并伴随自发放的显著增加以及诱发反应的选择性增加。吗啡暴露的猫V1神经元只增加非最优方位和方向刺激所诱发的反应，而不改变对最优方位和方向刺激的反应，因此吗啡暴露的猫V1神经元对非最优方位和方向刺激反应的显著增加是导致方位、方向选择性降低的原因之一。由于吗啡暴露的猫V1神经元自发放也显著增加，导致其信-噪比显著降低。此外，急性戒断期间吗啡的再次注射能够明显地改善吗啡暴露的猫V1神经元的方位、方向选择性，反应调制特性以及信-噪比，而盐水处理的猫接受急性吗啡注射对这些特性没有影响。 3.研究比较了213个吗啡暴露的猫V1神经元和129个盐水处理的猫V1神经元对正弦光栅图形的适应特性。发现吗啡暴露的猫V1神经元图形适应系数Ai(Ai定义为反应平台期的平均发放数/初始反应的平均发放数)的平均值(0.66)与盐水处理的猫(0.60)相比没有显著改变，表明十天的吗啡暴露没有影响猫V1神经元对图形的适应。 4.研究比较了168个吗啡暴露的猫LGN神经元和173个盐水处理的猫LGN神经元对移动正弦光栅刺激的方位、方向选择性。与盐水处理的猫相比，吗啡暴露的猫LGN神经元对正弦光栅刺激的方位、方向选择性明显下降，并伴随诱发反应及自发放的显著增加。吗啡暴露的猫LGN神经元对所有方位和方向刺激的诱发反应均增加，平均增加了26.0％，但对最优方位和方向刺激的反应仅增加了11.2％，因此吗啡暴露的猫LGN神经元方位、方向选择性的降低源于对非最优方位和方向刺激反应的显著增加。由于吗啡暴露的猫LGN神经元自发放增加的幅度(56.6％)明显大于诱发反应的增加幅度，导致其信-噪比显著降低，因此，吗啡暴露的猫LGN神经元信-噪比的下降主要反映了自发放的大幅度增加。同时，137个吗啡暴露的猫LGN神经元和110个盐水处理的猫LGN神经元对正弦光栅图形适应的特性被观察比较。与V1神经元相似，十天的吗啡暴露没有影响猫LGN神经元对图形的适应。本文结论：慢性的吗啡暴露能够影响猫V1、LGN神经元的视觉反应特性，导致视觉系统功能对吗啡的依赖。与盐水处理的猫相比，吗啡暴露的猫V1、LGN神经元对视觉刺激的方位及运动方向选择性显著下降，同时伴随诱发反应和自发放的增加以及信-噪比的降低。并且持续的吗啡给药对维持吗啡暴露的猫V1神经元相对正常的反应特性是重要的。现有的一些证据显示，慢性吗啡暴露所致的视觉系统内GABA能抑制作用以及谷氨酸能兴奋作用减弱，可能是导致V1、LGN神经元功能衰退的重要机制，但其他因素的影响亦不能排除。然而，我们目前无法合理地解释为何十天的吗啡暴露没有影响猫V1、LGN神经元对图形的适应。总的来说，进一步开展大量深入的研究对于充分了解吗啡对视觉系统的影响及其机制是相当必要的。

目录

Ⅰ文献综述部分 阿片受体与阿片成瘾

一.阿片受体的分类及其内源性配基

1.μ-受体

2.δ-受体

3.κ-受体

4.ORL1-受体

5.其它阿片受体

二.阿片受体效应偶联

三.阿片成瘾

(一)介导成瘾行为的神经系统

(二)阿片依赖(增强效应)

(三)阿片类药物的耐受性

(四)阿片复吸

(五)成瘾的分子机制

四.阿片成瘾对神经传递的影响

五.药物滥用相关的结构可塑性

六.中枢神经系统中阿片受体的分布

七.视觉系统中的阿片受体

Ⅱ实验研究部分

研究背景

RESEARCH 1 Chronic morphine exposure affects the visual responses properties of V1 neurons in cat

1. Introduction

2. Materials and methods

3. Results

4. Discussion

RESEARCH 2 Degradation of response modulation of visual cortical cells in cats with chronic exposure to morphine

1. Instruction

2. Materials and methods

3. Results

4. Discussion

RESEARCH 3 Pattern adaptation of V1 neurons in cats following chronic exposure to morphine

1. Introduction

2. Materials and methods

3. Results

4. Discussion

RESEARCH 4 Chronic morphine exposure induces degradation of visual response properties of LGN cells in cat

1. Instruction

2. Materials and methods

3. Results

4. Discussion

总结与讨论

1.总结

2.总体讨论

3.研究展望

参考文献

附录：英文缩略词表(English abbreviations)

致谢

博士期间已(待)发表的论文

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