西多福韦凝胶剂的处方、制备工艺及质量研究

摘要

疱疹广义上是指疱疹病毒科病毒所致疾病。目前已知在这科中有8种病毒可造成人类疾病，这类病毒被统称为人类疱疹病毒。其中常见的有单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒等，可侵犯人体多个器官引起多种疾病，如唇疱疹、角膜炎、带状疱疹、生殖器疱疹、脑炎等。　　无环核昔磷酯衍生物西多福韦(cidofovir)是一种广谱抗DNA病毒药物，对于疱疹病毒具有良好的抗病毒作用。西多福韦通过抑制病毒DNA聚合酶，从而抑制病毒的复制，发挥抗病毒作用。除巨细胞病毒(CMV)外，西多福韦对于单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒、人疱疹病毒8型(HHV-8)等各种疱疹病毒感染均有治疗成功的报道。局部用药对于疱疹的治疗毒性小，且可直接作用于皮肤患处，疗效更佳。　　局部用药中凝胶剂易于涂抹，不易沾污衣服，本文旨在研制一种安全有效、稳定可控的西多福韦凝胶剂，与口服、静脉注射药物联合应用以实现疱疹病毒感染的多途径治疗。　　本研究采用正交设计法对西多福韦凝胶剂处方进行了筛选，并且对制剂工艺进行了优化并进行了工艺验证，同时对制得的西多福韦凝胶进行了质量评价及稳定性研究。研究内容主要包括四部分:西多福韦凝胶的处方前研究、西多福韦凝胶的处方筛选及工艺优化、西多福韦凝胶的质量研究及西多福韦凝胶的稳定性研究。　　(1)西多福韦凝胶的处方前研究　　西多福韦为无环核苷磷酯衍生物，白色或类白色结晶性粉末，在甲醇或乙腈中不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解;在水和0.1mol/L盐酸中微溶，结合皮肤的pH值，选择pH5.8的磷酸盐缓冲液作为释放度介质。　　紫外-可见分光光度法测定西多福韦释放度的方法进行了研究。通过对西多福韦进行紫外扫描，确定274 nm作为西多福韦凝胶剂释放度的检测波长;线性关系的实验结果表明，在2.01μg/ml～40.10μg/ml范围内，样品浓度和吸光度线性关系良好，线性回归方程为:A=0.0291C-0.0028(r=0.9999);采用直接测定法和过滤法处理西多福韦样品，考察滤膜吸附的结果表明，弃去2 ml初滤液后取续滤液测定对西多福韦基本无吸附;方法精密度良好，RSD为0.89％;溶液的稳定性实验发现样品测试液在室温下放置12小时内稳定性良好。　　(2)西多福韦凝胶剂处方筛选及工艺优化　　本章主要从以下四方面对凝胶剂处方及工艺进行了研究:　　1、选择了常用的卡波姆、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚山梨酯80等凝胶剂辅料，于274nm波长处测定其吸光度，考察其对紫外-可见分光光度法测定西多福韦有无干扰，经试验，所选辅料均无干扰。　　2”采用外观、粘度、延展性、高温、低温、离心及冻融稳定性为考察指标对凝胶基质进行筛选及综合评价，最后选用羟乙基纤维素为凝胶基质。　　3、以外观、粘度、pH值、稳定性及释放度为综合指标，对羟乙基纤维素、甘油、聚乙二醇400三个主要因素的用量进行了三因素三水平的正交设计，优化得到羟乙基纤维素、甘油、聚乙二醇400三者用量最佳配比为2％∶10％∶10％。　　4、通过考察pH值对制剂稳定性的影响，确定了西多福韦凝胶的pH值为7-8，明确了氢氧化钠用量。　　5、通过试验不同的辅料加入顺序对制备工艺进行了筛选优化，通过透明度和延展性考察确定了辅料的加入顺序及制备工艺。并按照确定的处方及制备工艺制备了3批西多福韦凝胶。　　(3)西多福韦凝胶剂的质量研究　　对3批西多福韦凝胶进行了质量研究，主要结果如下：　　1、外观:本品为半透明固体;　　2、装量差异:符合药典规定;　　3、鉴别:紫外光谱鉴别和高效液相色谱法鉴别;　　4、pH值:3批西多福韦凝胶的pH值均为7.0～8.0;　　5、粘度:3批西多福韦凝胶黏度在25～35 Pa·s之间;　　6、稳定性（离心、高温、低温）:3批西多福韦凝胶经高温、低温及离心试验均稳定，无分层变质现象;　　7、释放度:3批西多福韦凝胶在1小时、4小时、8小时的溶出量应分别约为40％、85％和100％。　　8、有关物质:建立了HPLC法测定西多福韦凝胶有关物质的方法，按照该方法测得3批西多福韦凝胶的有关物质分别为0.35％、0.36％和0.35％;　　9、含量:通过对线性关系、方法精密度、仪器精密度、测试液稳定性及回收率的考察建立了HPLC法测定西多福韦凝胶含量的方法，按照该方法测得3批西多福韦凝胶的含量分别为102.84％、102.32％和101.60％。　　(4)西多福韦凝胶剂的稳定性研究　　包括高温、光照、低温及冻融四种条件的影响因素实验、加速试验和长期实验。　　影响因素实验结果表明，西多福韦凝胶对光照不敏感，光照条件下放置10天，外观性状、粘度及pH无明显变化，有关物质、含量及释放度与0天比较均无明显的变化，温度对西多福韦凝胶影响较大，高温条件下放置10天，外观性状、粘度及pH无明显变化，含量及释放度与0天比较也无明显的变化，但是有关物质较0天明显增加。　　西多福韦凝胶经6个月加速试验后，外观性状、粘度及pH无明显变化，含量及释放度与0天比较也无明显的变化，有关物质略有增加。　　西多福韦凝胶经9个月长期试验后，外观性状、粘度及pH无明显变化，有关物质、含量及释放度与0天比较均无明显的变化。　　稳定性研究的结果表明，温度对西多福韦凝胶的影响较大，建议低温保存。　　综合上述研究结果，本文研制的西多福韦凝胶剂处方和制备工艺合理、稳定，制备的凝胶剂质量稳定、可控。

目录

声明

缩略词表

摘要

引言

第一章 西多福韦凝胶的处方前研究

一、实验材料

1、实验仪器

2、药品与试剂

二、实验方法与结果

1、西多福韦的基本信息

2、西多福韦释放度测定方法的建立

三、小结

四、讨论

第二章 西多福韦凝胶剂的处方研究及工艺优化

一、实验材料

1、实验仪器

2、药品与试剂

二、实验方法与结果

1、辅料筛选

2、处方筛选和优化

3、制备工艺研究

4、三批样品的制备

三、小结

四、讨论

第三章 西多福韦凝胶剂的质量研究

一、实验材料

1、试验仪器

2、药品与试剂

二、方法与结果

1、外观

2、装量差异

3、鉴别

4、pH值

5、粘度

6、稳定性(离心、高温、低温)

7、释放度

8、有关物质

9、含量测定

三、小结

四、讨论

第四章 西多福韦凝胶剂的稳定性研究

一、实验材料

1、试验仪器

2、药品与试剂

二、实验方法与结果

1、影响因素试验

2、加速试验

3、长期试验

三、小结

四、讨论

参考文献

附录Ⅰ 文献综述 水性凝胶剂的制备及其临床应用

附录Ⅱ 发表论文 西多福韦凝胶剂的处方筛选及释放度研究

个人简历

致谢