乙水杨胺-糖精的共结晶过程及其多晶型转化机理研究

摘要

药物的疗效取决于活性药物成分，采用合适的配体与活性药物成分形成共晶可以优化药物的溶解度、溶解速率等理化性质，提高生物利用度。此外，研究药物共晶的多晶型行为有助于筛选晶型和提纯产物，可以进一步提高药效。乙水杨胺是一种具有止痛剂和退热效果的抗炎药物，但几乎不溶于水，生物利用度较低。而糖精经常作为形成药物共晶的配体。本文选择乙水杨胺-糖精共晶为模型体系，采用实验和模拟相结合的方法，对共结晶过程及共晶的多晶型转化进行了系统研究。主要研究内容如下：　　1、考察活性药物成分乙水杨胺的热力学性质。采用静态法测定了乙水杨胺在六种纯溶剂中的溶解度，并利用多种模型进行拟合分析。结果显示Apelblat方程与该体系匹配性更好。计算了乙水杨胺在纯溶剂中的混合性质，表明其溶解过程为吸热过程。通过分子模拟发现溶质与溶剂分子间的氢键作用是影响其溶解度大小的主要原因。　　2、考察乙水杨胺-糖精共晶的稳定晶型 I的热力学性质。采用溶液平衡法，测定乙水杨胺-糖精共晶的稳定晶型 I三元相图，并分析温度和溶剂对相图的影响。结果表明在乙酸乙酯中的相图对称性更好。应用数学模型拟合测量相图时得到的平衡数据，确定共晶的溶解度随配体浓度变化的函数关系，为乙水杨胺-糖精共结晶的控制提供了实验数据。　　3、研究乙水杨胺和糖精生成乙水杨胺-糖精共晶稳定晶型 I的共结晶过程。借助于在线拉曼及显微镜等方法对乙水杨胺和糖精共结晶生成乙水杨胺-糖精共晶晶型I的过程进行了研究，发现共晶的成核是整个过程的速控步骤。应用JMA方程拟合得到了共结晶过程的动力学参数。考察温度和晶种加入量对共结晶过程的影响。　　4、研究乙水杨胺-糖精共晶的亚稳晶型II向稳定晶型I的转化过程。借助多种在线和离线手段对晶型转化过程进行了研究。结果表明，转化过程包括晶型II的溶解，晶型I的成核和生长三个过程，其中晶型I的成核与生长是整个过程的速控步骤。显微镜结果表明晶型I主要在晶型II的（100）晶面上成核和生长。通过分子模拟发现晶型I在晶型II的（100）晶面上的吸附能较大，从而更易诱导成核。该结果对于更好地控制乙水杨胺-糖精共晶的晶型转化过程具有指导意义。

目录

声明

第1章 前言

1.1 药物共晶

1.2 药物共晶的多晶型

1.3 模型药物简介

1.4 本文研究的内容及意义

第2章 活性药物成分乙水杨胺的热力学性质

2.1 引言

2.2 文献综述

2.3 实验部分

2.4 结果与讨论

2.5 本章小结

第3章 乙水杨胺-糖精共晶的热力学性质研究

3.1 引言

3.2 文献综述

3.3 实验部分

3.4 实验结果与讨论

3.5 本章小结

第4章 乙水杨胺-糖精共结晶过程的动力学研究

4.1 引言

4.2 文献综述

4.3 实验部分

4.4 结果与讨论

4.5 本章小结

第5章 乙水杨胺-糖精共晶的多晶型转化过程研究

5.1 引言

5.2 文献综述

5.3 实验部分

5.4 结果与讨论

5.5 本章小结

第6章 结论与建议

6.1 结论

6.2 创新点

6.3 展望

符号说明

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录

附录A 乙水杨胺的溶解度数据

附录B乙水杨胺-糖精共晶的三元相图数据

致谢