载阿霉素葡聚糖金磁复合微粒在肝癌磁导靶向治疗中的应用研究

摘要

恶性肿瘤是危害人类健康的重要因素，寻求有效的肿瘤诊断与治疗方法是全球科学家共同的目标。目前化疗还是治疗肿瘤的重要方法，但是其在杀伤肿瘤细胞的同时也损伤正常细胞，对患者造成严重的毒副作用。肿瘤的磁导靶向系统可以将化疗药物定向输送到肿瘤部位，提高对肿瘤的治疗效果，降低对人体的毒副作用，而选择合适的药物载体是磁导靶向给药系统关键的环节。核壳结构纳米金磁微粒由于粒径小，比表面积大，偶联容量高，表面易于功能化等特点使其成为靶向给药系统药物载体的理想选择。但水相存在的金磁微粒在环境（如介质盐离子浓度）发生变化时容易发生聚集，经过亲水性的葡聚糖对金磁微粒表面修饰，可以改善复合粒子在各种溶液中的稳定性，使其更适合作为药物载体。　　本研究选用葡聚糖修饰金磁微粒(DGMNs)，利用不同表征手段证实葡聚糖金磁复合微粒具有粒径大小均一，不易聚集，磁响应性好等特性，修饰后的纳米金磁微粒在注射用水，葡萄糖注射液，氯化钠注射液，PBS缓冲液以及血浆中的平均水合半径都在100nm左右，呈现优良的胶态稳定性。　　选择化疗药物阿霉素，葡聚糖金磁复合微粒在体外的载药率达到14.3%，红外光谱表征确证了葡聚糖金磁复合微粒表面成功负载了阿霉素。体外释药曲线研究结果显示：在开始释药的2h大约有～40.7%的药物从磁粒表面释放，后续释药时间达到～120h，最大释药率是88.1%，表明药物是以缓慢稳定的方式释放。　　利用MTT法测定葡聚糖金磁复合微粒对人肝癌细胞(HepG2)和小鼠肝癌细胞H22的毒性试验证实在磁粒浓度达到2000μg/mL时候，细胞存活率都大于80%，说明复合粒子安全无毒。载阿霉素的磁粒比游离阿霉素抑制HepG2和H22细胞能力更显著。　　葡聚糖金磁复合微粒对小鼠的安全性试验证实，当载体浓度达到2g/kg体重时，其在动物体内仍是安全的。载药葡聚糖金磁复合微粒的体内试验结果证实：由于药物可以稳定缓释，大大降低了对动物的毒性作用，载阿霉素葡聚糖金磁复合微粒和游离阿霉素的半数致死量(LD50)分别为45.22mg/kg和15.60mg/kg，间接表明载体与阿霉素的结合，的确降低了药物对组织的伤害。脏器指数和器官病理分析的结果显示载药复合物促使阿霉素聚集在肝脏和脾脏部位，可降低对心脏的毒性。磁场在载药葡聚糖金磁复合微粒靶向定位时显示了很好的功效。　　成功地建立了利用高效液相色谱法(HPLC)测定血浆中阿霉素含量方法，并利用此方法研究载阿霉素葡聚糖金磁复合微粒在SD大鼠体内的药代动力学。阿霉素、载阿霉素葡聚糖金磁复合微粒和加磁场组动物体内的药物代谢都是三室模型，其结果表明了载阿霉素葡聚糖金磁复合微粒和载阿霉素葡聚糖金磁复合微粒+磁场均能显著改变阿霉素的药代动力学特征，从而提高了生物利用度，降低峰浓度，减慢消除，有缓释、降低毒性的作用。　　对H22荷瘤小鼠的药效学研究表明，采用不同治疗方案处理荷瘤小鼠，肿瘤生长的相对体积变化和体重抑制率都表明载阿霉素葡聚糖金磁复合微粒加磁场比游离阿霉素的效果更好。载阿霉素葡聚糖金磁复合微粒加磁场、载阿霉素葡聚糖金磁复合微粒、游离阿霉素以及对照作用于荷瘤小鼠的生存期分别为58.6±7.1，46.2±6.9，32.0±5.3和28.2±4.6天，载药磁粒加磁场组和载药磁粒组动物相对于对照组和阿霉素组明显延长了动物的生存期。小鼠的体重，饮食和饮水结果反映出载药葡聚糖金磁复合微粒相对于游离阿霉素，可以缓解化疗药物对动物本身的伤害。组织学研究表明载药葡聚糖金磁复合微粒加磁场组在各个治疗组中对肿瘤组织细胞的破坏力最大，从而使其治疗效果最好。　　本文以葡聚糖金磁复合微粒为磁导靶向药物载体，阿霉素为药物模型，研究了其在在体内和体外肿瘤治疗中的作用，证实葡聚糖金磁复合微粒可以作为一个理想的药物载体，为磁导靶向输送药物提供了理论依据。

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