从大鼠海马核受体MR、GR的表达及HPA轴调控揭示PTSD发病机制的研究

摘要

PTSD---创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)是对创伤等严重刺激因素的一种异常精神反应。是指由突发性、威胁性或灾难性生活事件导致个体延迟出现和长期持续存在的精神障碍[1]，其临床表现以再度体验创伤为特征，并伴有情绪的易激惹和回避行为。现今因其发病率高、发病机制复杂等特点而备受关注。PTSD患者表现出海马体积缩小[2，3]、血液中的皮质酮基础水平较低[4]以及对应激反应性降低[5]。另有研究报道，心理疾病患者出现糖皮质激素(glucoticoi d，GC)负反馈功能反常，发现严重抑郁症患者的GC反馈功能降低而PTSD患者的GC反馈功能增强[6]。这些数据提示PTSD患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA-axis)功能反常。 在GC反馈调节过程中可受到盐皮质激素受体(Minealocorticoid Receptor，MR)和糖皮质激素受体(Glucocorticold Receptor，GR)的双重调节。在HPA轴中，这两种受体通过影响GC的负反馈而发挥重要作用口[7,8]。这两种受体与皮质酮的亲和力不同，MR是高亲和力和低容量的GC受体系统，而GR为低亲和力和高容量的GC受体系统。此外，两种受体在机体内的分布亦不同，MR主要分布于脑边缘结构内：如海马、杏仁核和额叶皮质细胞群，而GR广泛分布于所有脑区[9]。推测两种受体可能在PTSD中行使不同的功能[10,11]。研究发现了在精神障碍性疾病中MR和GR媒介效应的重要性，这些受体可调节与记忆、行为反应、害怕和恐惧相关的系统[12]。MR是抑制HPA的重要控制因素，当机体受到应激后，MR与皮质酮结合的效应逐渐被GR所取代。因此，增加MR的容量可以降低对应激的神经内分泌反应[13]。如抗抑郁药物可增加海马MR的表达以及降低HPA轴的基础活性和应激诱导活性，阻断MR和GR使机体产生焦虑和惊恐[14]、MR拮抗剂可使恐惧增强[15]。这些研究表明，海马MR和GR的变化能调节精神障碍疾病的行为和情绪变化。另一方面，过多的皮质醇激素或慢性缺失都使海马神经元发生改变，提示皮质醇激素受体是海马损伤的重要因素。研究报道，通过应用MR配体可以治疗突触功能的退化和丢失[16,17]，因此MR和GR对海马神经元发生的效应暗示在PTSD中MR、GR均是改变海马结构和功能的重要因素。 此外，临床检查也发现PTSD患者血中糖皮质激素水平低下的同时血中的促肾上腺皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)和精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)浓度反而增高[18]。下丘脑作为HPA轴中重要中枢部位，即决定着血中皮质酮的改变，同时也受到海马的负反馈抑制，因此海马功能的变化势必要影响下丘脑的改变，血中皮质醇浓度的变化也可能影响下丘脑的改变。并且MR在下丘脑中不受皮质醇的调节，提示下丘脑内MR不直接涉及HPA轴的功能。因此认为MR在中枢神经系统中具有双重角色，在海马MR调节皮质醇昼夜变化的基础水平，而在下丘脑中只影响盐皮质激素对盐离子吸收和调节血压[19]。GR作为糖皮质激素效应的执行者，不仅参与机体的能量代谢，而且还对多种基因具有转录调控作用，并直接接受激素的反馈调节。此外，当机体受到应激刺激时，下丘脑室旁核(Parayentricular nucleus，PVN)的神经元分泌多种促进促肾上腺皮质激素(Adrenocorticottropic hormone，corticotropin，ACTH)分泌的激素，其中最常见的是CRH和AVP。这两种激素可进一步调节血中类固醇激素的水平。 综上所述，海马富有MR和GR两种受体，MR和GR作为类固醇激素的受体，可调节PTSD患者血中类固醇激素水平，同时又能影响海马对下丘脑的作用。并且海马又是与记忆相关的结构，可见其结构和功能改变与PTSD的恐惧、麻木等精神症状表现有着必然的联系，因此海马与下丘脑是与PTSD的发病机制密切相关的部位。另外，文献报道：目前SPS(Single prolonged stress)方法能很好地反映PTSD的激素水平变化，是制作PTSD动物模型的理想方法，并且该方法已经被国际所确认。因此本研究采用SPS方法刺激大鼠使产生PTSD样改变，然后应用免疫组织化学技术、免疫双标技术和Western blotting技术研究SPS刺激后各时间段的海马、下丘脑内MR和GR的表达以及下丘脑内CRH和AVP的表达，探讨海马与HPA的相互影响，为揭示PTSD的发病机制和临床表现的研究提供依据。

目录

论文说明：英文缩略语

声明

中文论著摘要

英文论著摘要

前言

论文一：PTSD样大鼠海马核受体MR、GR变化的研究

前言

材料与方法

实验结果

讨论

结论

论文二：PTSD大鼠下丘脑内核受体MR、GR、和CRH、AVP的表达变化

前言

材料与方法

实验结果

讨论

结论

论文三:PTSD大鼠海马内MR和GR的共焦激光扫描显微术的观察

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

本研究的创新性的自我评价

参考文献

综述 创伤后应激障碍的神经生物学研究

在学期间科研成绩

致谢

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