二甲双胍衍生物的化学合成及降糖活性研究

摘要

二甲双胍(Metformin)是一种传统的用于治疗II型糖尿病的口服药物，尽管二甲双胍具有良好的降糖效果，但其较差的脂溶性和引起胃肠道不适及头晕恶心等副作用亦影响疗效，因此对原结构进行修饰衍生化具有较强的现实临床意义。　　量子化学计算:我们对二甲双胍的反应特性进行了量子化学计算研究，包括各种可能互变异构体的单点能计算，互变过程的过渡态以及它们的反应路径，量子化学反应性指数计算，以及与亲电试剂反应的机理推导，并通过化学合成实验来验证其化学反应过程，从而让我们能够从理论上弄清楚二甲双胍化学反应的特殊性质。　　本文以二甲双胍为原料，与一系列的酯类化合物和酰氯反应，设计并合成了三嗪类化合物，并进一步与“万能抗氧化剂”硫辛酸连接在一起，形成双效应化合物，以期获得良好的降糖效果。其中大多数均未见过报道，且分子结构分别用液相色谱-质谱(LC-MS)，1H核磁共振(1H NMR)和13C NMR鉴定。在合成过程中，我们引入了新型微波合成仪微波辐射实验技术，加快了反应速度，提高了反应收率，减少了反应副产物，简化了后处理步骤。　　动物实验评价:实验采用高血糖小鼠模型对所合成的二甲双胍与硫辛酰氯的衍生物降糖活性进行了初步的实验动物评价研究。采用多次小剂量腹腔注射链脲佐菌素(STZ)破坏小鼠胰岛β细胞，成功建立高血糖小鼠模型，模型稳定后分别腹腔注射二甲双胍类似物以及阳性对照二甲双胍，比较其降糖效果。实验结果表明:所合成的二甲双胍类似物大部分具有显著的降糖效果，其中2-氨基-4-N,N-二甲胺基-6-(4-(1，2-二硫戊环-3)丁基-1，3，5-三嗪初步表现出有略优于二甲双胍的降糖效果，但仍需要进一步实验验证。

目录

声明

摘要

第一章 文献综述

1．1二甲双胍

1．2二甲双胍药理作用

1．2．1二甲双胍的降血糖作用

1．2．2二甲双胍对心血管保护作用

1．2．3二甲双胍的神经保护作用

1．2．4二甲双胍的抗肿瘤作用

1．2．5二甲双胍的抗炎作用

1．2．6二甲双胍的抗衰老作用

1．3硫辛酸

1．4硫辛酸药理作用

1．4．3硫辛酸与癌症

1．4．4硫辛酸与糖尿病并发症

1．5微波辐射在有机化学合成反应中的应用及其原理

1．6选题背景与依据

1．7本文主要研究内容

第二章 量子化学理论计算及分析

2．1引言

2．2计算原理

2．3二甲双胍几种异构体的能量计算及互变反应过渡态研究

2．3二甲双胍量子化学反应性指数计算与分析

2．3．1二甲双胍与酯、酰氯反应

2．3．2二甲双胍与不饱和羰基化合物反应

2．4结论

第三章 化学合成研究

3．1化合物设计

3．2合成路线设计

3．2．1三嗪类化合物的合成路线

3．2．2硫辛酰基三嗪化合物的合成路线

3．2．3非三嗪结构的二甲双胍类似物的合成路线

3．3合成实验材料、试剂与仪器

3．3．1实验材料与试剂

3．3．2实验仪器

3．4合成实验部分

3．4．1二甲双胍游离碱的制备

3．4．2二甲双胍与酯类化合物反应

3．4．3二甲双胍与酰氯反应

3．4．4硫辛酰氯与二甲双胍及其衍生物的反应

第四章 二甲双胍衍生物降糖活性初步研究

4．1引言

4．2动物实验材料、试剂及仪器

4．2．1实验材料

4．2．2实验动物

4．3试验方法

4．3．1试剂配制

4．3．2建模前实验准备

4．3．3小鼠建模

4．3．4建模成功小鼠分组

4．3．5动物给药

4．3．6实验小鼠血糖测量

4．4实验结果

4．4．1一般状况观察

4．4．2各组小鼠空腹测量血糖值

4．4．3小结

5．1结论

5．2本文创新点

5．3展望

参考文献

附录

致谢

在读期间发表的学术论文及研究成果