狼疮性肾炎患者血清ANCA和肾组织HMGB1的表达水平及其意义

摘要

目的：狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）为典型的免疫复合物介导的肾小球肾炎，是导致终末期肾病和患者死亡的重要原因。ANCA是一种抗中性粒胞浆成分的自身抗体，主要包括抗髓过氧化物酶抗体（Anti-myeloperoxidase antibody，MPO-ANCA）和抗蛋白酶3抗体（Anti-proteinase3antibody，PR3-ANCA）。许多研究探讨了ANCA阳性LN与ANCA阴性LN的临床与肾脏病理特征，但对于血清ANCA滴度与LN临床及不同肾脏病理特征的关系尚无报道。高迁移率族蛋白-1（High-Mobility Group Box1protein，HMGB1）作为一种促炎介质，与LN疾病活动性有关。中性粒细胞胞外捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）是由中性粒细胞释放的抗菌结构，由染色质和颗粒蛋白（如MPO、PR3）组成。LN中，NETs的产生增加和清除障碍，导致MPO和PR3抗原半衰期延长，最终导致MPO-ANCA和PR3-ANCA的产生，同时NETs的形成也与疾病活动性有关。目前LN肾组织中NETs的形成机制并不完全清楚，而体外实验发现，HMGB1可使NETs的产生增加。因此，本研究的目的是：（1）分析血清ANCA滴度与LN临床及不同肾脏病理表现之间的关系，探讨ANCA是否通过寡免疫复合物沉积的方式（寡免疫LN）致病；（2）探讨HMGB1在LN肾组织的表达水平，并分析其与肾组织中性粒细胞浸润、血清ANCA滴度及其他临床和肾脏病理特征的关系。　　方法：（1）纳入本院肾活检证实为LN的患者共119例，分析血清MPO-ANCA和PR3-ANCA滴度与LN临床指标、病理类型、病理损伤、免疫复合物、补体沉积之间的关系，分析寡免疫LN患者血清ANCA的阳性率及临床病理特征，探讨ANCA阳性与寡免疫LN的关系。（2）免疫组化检测LN患者肾组织HMGB1的表达，分析HMGB1与肾组织中性粒细胞、血清ANCA滴度的关系。　　结果：（1）LN患者血清MPO-ANCA水平和PR3-ANCA水平均与血白细胞计数、血C3水平呈负相关；有纤维性新月体的LN较无纤维性新月体的LN血清PR3-ANCA水平低；血清PR3-ANCA水平与肾组织IgA和C3沉积程度呈正相关；血清PR3-ANCA滴度在IV型中高于非IV型（II型+III型+V型）、III型、V型，运用ROC曲线分析血清PR3-ANCA滴度对于IV型LN的诊断作用，AUC值为0.653(＜0.7)，灵敏度为63.1%，特异性为70.4%。（2）纳入的15例寡免疫LN患者血清ANCA均为阴性，寡免疫LN组和非寡免疫LN组其肾小球纤维素样坏死和新月体表达水平并无差异，而17例ANCA阳性的LN患者均表现为非寡免疫复合物沉积。（3）LN患者肾组织HMGB1表达较正常肾组织增加，其水平与血清补体C3呈负相关，且与间质炎症细胞浸润有关，但肾组织HMGB1表达水平与中性粒细胞和MPO-ANCA、PR3-ANCA无相关性。　　结论：（1）LN患者血清MPO-ANCA和PR3-ANCA滴度与血补体C3水平和血小板计数有关，与病理类型、病理损伤和免疫复合物沉积程度有一定关系。（2）LN中，ANCA并非以寡免疫复合物沉积的方式致病。（3）LN肾组织HMGB1表达较正常肾组织增加，其水平与血C3和肾间质炎细胞浸润有关。

目录

前言

2.1 狼疮性肾炎概述

2.2 ANCA概述

2.3 ANCA与寡免疫肾小球肾炎

2.4 ANCA与HMGB1、中性粒细胞

2.5本文主要工作

研究一 狼疮性肾炎患者血清ANCA水平及其意义

研究对象与方法

1 纳入病例

2 方法

3 统计学方法

结果

1 研究对象

2 血清ANCA与LN相关因素分析

3 寡免疫LN中血清ANCA阳性率及其临床病理特征

讨论

1 LN患者基本特征

2 血清ANCA与LN的关系

3 ANCA与寡免疫LN的关系

结论

研究二 血清ANCA水平与肾组织HMGB1、中性粒细胞的相关性分析

研究对象与方法

1 纳入病例

2 方法

3 统计学方法

结果

1. 研究病例

2. 肾组织HMGB1免疫组化染色结果

3. 比较肾组织中性粒细胞（Ne）与HMGB1及血清ANCA的关系

4. LN患者肾组织HMGB1表达水平与LN临床指标和病理损伤的关系

讨论

1 肾组织HMGB1、中性粒细胞和血清ANCA的关系

2 肾组织HMGB1表达水平与LN临床及肾脏病理特征之间的关系

结论

参考文献

英文缩略词对照表

致谢

综述:ANCA在狼疮性肾炎中的作用研究进展

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