基于放射组学预测胰腺癌淋巴结转移和驱动基因突变的关联研究

摘要

研究目的：　　本研究旨在探索胰腺癌放射组学参数的提取和分析方法，通过CT的放射组学参数预测胰腺癌淋巴结转移并与主要驱动基因KRAS、TP53、SMAD4、CDKN2A的突变情况作关联研究，对建立的数学模型进行效果分析，计算模型的敏感度、特异度、校准度等指标，为胰腺癌的早期诊断及个体化治疗方案的制定提供帮助。　　研究方法：　　本研究所有患者均接受MSCT扫描，使用3D-Slicer软件对CT扫描图像进行肿瘤分割，使用Python程序包Pyradiomics1.2.0提取分割后的胰腺肿瘤3D图像参数，提取到的放射组学参数采用Lasso回归方法进行降维和选择。本研究第一部分纳入231例患者，其中2014年1月至2017年1月连续的185例患者纳入训练集，2017年2月至2017年12月连续的46例患者纳入验证集。最终建立基于CT动脉期放射组学评分、常规CT诊断的器官或血管侵犯状态和常规CT诊断的淋巴结状态等因素的列线图模型预测胰腺癌淋巴结转移，并计算其敬感度、特异度、校准度等指标。本研究第二部分纳入2016年1月至2017年12月CT影像资料和测序数据完善的145名患者，通过高通量测序分析胰腺癌主要驱动基因KRAS、TP53、SMAD4、CDKN2A等突变情况，使用CT门脉期的放射组学评分分别对四个基因的突变情况进行关联分类，并评价其效能。　　研究结果：　　第一部分：训练集包括71名男性和114名女性，平均年龄60.5±8.9岁，淋巴结转移患者占48.1％(89/185);验证集包括24名男性和22名女性，平均年龄58.8±8.7岁，淋巴结转移患者占47.8％(22/46)。四个CT扫描期项各提取到1029个放射组学特征，使用LASSO逻辑回归模型降维后，平扫期、动脉期、门脉期和延迟期的放射组学特征分别降至8、11、6和4个特征。研究结果显示动脉期的放射组学评分预测效能良好，在训练集中其AUC达0.8580(95％CI：0.7484-0.9675)，在验证集中其AUC为0.8409(95％CI：0.7860-0.8959)。基于CT动脉期放射组学评分、常规CT诊断的器官或血管侵犯状态、常规CT诊断的淋巴结状态等因素建立的放射组学列线图模型在训练集和验证集中校准度良好（H-L检验，P＞0.05）;训练集中AUC为0.9206(95％CI：0.8816-0.9597)，验证集中AUC达0.9125(95％CI：0.8311-0.9938)。基于验证集数据建立决策曲线评价临床应用效果，当阈概率范围为0-0.9时，放射组学列线图较“全部治疗”或“全部不治疗”获得更多的净收益。　　第二部分：研究共纳入145名患者，包括96名男性和49名女性，平均年龄为60.6±8.8岁。胰腺癌四个主要驱动基因KRAS、TP53、SMAD4、CDKN2A突变率分别为87.6％、64.8％、31.0％和16.6％;使用LASSO逻辑回归模型对门脉期的放射组学特征进行降维，最终分别得到13、10、9、11个放射组学特征。基于CT门脉期的放射组学评分对四个主要驱动基因的突变情况进行关联分类，KRAS、TP53、SMAD4、CDKN2A的放射组学评分界值分别为1.758、0.480、-0.929和-1.694。放射组学评分对四个驱动基因突变情况的分类效能良好，对KRAS突变进行分类的敏感度为86.6％、特异度为85.5％，对TP53进行分类的敏感度为77.7％、特异度为73.1％，对SMAD4进行分类的敏感度为93.3％、特异度为66.9％，对CDKN2A进行分类的敏感度为79.2％、特异度为74.5％,AUC分别为0.874、0.741、0.776和0.850。对纳入的胰腺癌患者进行生存分析，排除失访患者18名和围术期死亡患者2名后最终纳入125名患者。纳入病例的中位随访时间为14.7个月，中位DFS为11.9个月，1年、2年和3年无瘤生存率分别为48.8％，20.3％和17.8％。KRAS未发生突变组的中位DFS为18.0个月(95％CI：4.9-31.1)，显著优于发生突变组(中位DFS=11.2月，95％CI：8.6-13.8)，P=0.025。其余三个基因TP53、SMAD4、CDKN2A的突变组与不突变组的DFS没有显著差别。　　研究结论：　　基于放射组学特征可在术前准确地预测胰腺癌淋巴结转移状态，并可以对胰腺癌驱动基因KRAS、TP53、SMAD4、CDKN2A的突变情况作出较准确的分类，模型的敏感度和特异度良好。术前的影像学参数与胰腺癌的淋巴结转移及内在的基因突变存在一定关系，可用来评估胰腺癌的异质性，为临床决策、个体化治疗及预后的判断提供帮助。

目录

声明

摘要

中英文缩略词对照表

第一部分基于放射组学列线图在术前预测胰腺癌淋巴结转移

前言

材料与方法

研究结果

讨论

结论

第二部分胰腺癌放射组学与驱动基因突变的关联研究

前言

材料与方法

研究结果

讨论

结论

附录

综述

参考文献

在读期间发表论文及参加科研工作情况

致谢