多尺度建模方法研究慢性炎症-癌症网络动力学及其分子调控机制

摘要

炎症性肠病(IBD)主要分为两种类型的疾病，一种是可以在胃肠道任何地方发生，能导致胃肠道组织发生渐进破坏的克罗恩病(CD)。一种是直肠和结肠炎症且变病原因不明的，在有限的大肠黏膜和黏膜下层会发生炎症溃疡的溃疡性结肠炎(UC)。这两种疾病都会导致巨大的公共医疗保健负担，特别是在发达国家，目前没有有效的治疗方法。大量研究表明，CD和UC的致病机理是基因易感个体对共生的微生物群的组成部分的异常的免疫反应。然而，这种疾病的确切病因并没有被人们所研究清楚。尽管已经付出广泛的研究努力，但是了解疾病在细胞和分子水平的方式仍然是不能被完全掌握的。在这项工作中，网络模型和模拟计算使用一个基于主体的网络建模方式(ABNM)阐明在CD和UC进展中的免疫反应的详细机制。我们的建模研究确定了几个重要的正反馈循环作为CD和UC起始和发展的驱动力，而这些正反馈循环值得实际的应用。
　　世界范围内常见的消化道恶性肿瘤的之一就是结直肠癌(CRC)。特别是在结直肠癌症晚期，肿瘤细胞极有可能会突破肠壁相邻近组织和器官如腹腔、卵巢入侵和淋巴结、肝、肺和其他组织的转移，这将导致更大的危险，并且CRC在世界范围内的发病率有上升的趋势。而炎症性肠病(IBD)是一种常见的肠道慢性炎症，可以发生在消化道各个部位，从而引起胃肠组织的渐进破坏。实验证明IBD患者会有更多几率患CRC，炎症-癌症之间存在密切的联系。
　　慢性炎症能促进癌症的突变和发展，这是癌症发展的一个重要过程，“肿瘤微环境”的概念被提出来之后，人们就能从一个新的角度对炎症和癌症之间的关系有了新的认识。大量的炎症性相关细胞和分泌相应的各种炎症性因子，可以促进生物体内环境的变化和肿瘤的生长发育，而且肿瘤微环境在对肿瘤的诱发和扩散过程中起着非常重要的作用，但是对于“炎性环境到癌性环境”的过程中相关的发病机理和情况仍不清楚。尽管有广泛的研究，了解疾病在细胞和分子水平的机制仍然是无法完全理解。我们将使用多主体的网络模型(ABNM)研究CRC-IBD详细的免疫反应机制，其中建模研究确定了几个重要积极的反馈循环的驱动着CRC起始和发展，并且计算结果符合临床和实验室测量，也提供新的疾病的细胞和分子机制的理解。

目录

声明

摘要

1．1 炎症免疫机制

1．1．1 先天免疫反应

1．1．2 后天免疫反应

1．2 癌症简介

1．3 炎症与癌症的关系

第2章 建模方法

2．1 建模和计算模拟

2．2 ABM建模

第3章 ABM建模研究克罗恩病的免疫反应

3．1 背景介绍

3．2 方法

3．2．1 网络模型

3．2．2 动力学模型和规则

3．2．3 敏感性分析

3．3 结果

3．3．1 ABNM动态模拟

3．3．2 ABNM健康模拟

3．3．3 ABNM急性模拟

3．3．4 ABNM敲除模拟

3．4 结论与讨论

第4章 ABM建模研究溃疡性结肠炎病的免疫反应

4．1 背景介绍

4．2 方法

4．2．1 网络模型

4．2．2 动力学模型和规则

4．3 结果

4．3．1 ABNM动态模拟

4．3．2 ABNM急性模拟

4．3．3 ABNM敲除模拟

4．4 结论与分析

第5章 ABM建模研究肠癌CRC的免疫反应

5．1 背景介绍

5．2 方法

5．2．1 网络模型

5．2．2 动力学模型和规则

5．3 结果

5．3．1 ABNM动态模拟

5．3．2 ABNM敲除模拟

5．3．3 ABNM健康模拟

5．3．4 ABNM有炎症无癌症模拟

5．3．5 ABNM无炎症有癌症模拟

5．4 结论与讨论

第六章 总结与展望

6．1 全文总结

6．2 未来研究设想以及展望

参考文献

附录

致谢

在读期间发表的学术论文与取得的其他研究成果