基于透皮肽的siRNA经皮治疗黑色素瘤的理论研究

摘要

黑色素瘤是一种恶性肿瘤，主要存在于皮肤。它的特点为死亡率高、发病广、转移快和预后差。近年来，利用小干扰核糖核酸(siRNA)诱导黑色素瘤细胞凋亡，从而治疗黑色素瘤成为一种新兴的手段。当前，siRNA主要通过注射的方式进入体内，这种方式不但无法避免肝脏的首过效应，可控性也比较差。透皮给药是一种新颖的给药方式，它可以克服传统给药方式的不足，但皮肤尤其角质层的屏障作用使得大分子药物难以透过皮肤。透皮蛋白（肽）TD、SPACE、TAT等的发现，为大分子药物的透皮提供了有效的载体。近来，已有研究实验证实SPACE可调控siRNA经皮治疗黑色素瘤，但相关理论模型还未见报道。
　　本文建立了一个数学模型以描述SPACE-EGF调控siRNA透过皮肤抵达黑色素瘤、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长的过程。主要研究内容如下:(1)建立了siRNA在SPACE-EGF调控下的输运模型，耦合了皮肤、肿瘤中宏观的siRNA扩散输运的过程以及微观的siRNA被肿瘤细胞吸附、内化以及消耗的过程。
　　(2)建立了siRNA抑制下的黑色素瘤生长模型。该模型将黑色素瘤细胞视为不可压缩流体，利用Darcy定律模拟肿瘤的生长边界，并考虑肿瘤生长对皮肤形态的影响。
　　(3)基于文献中的实验数据，验证了模型的可靠性。通过拟合的肿瘤细胞增殖速率以及肿瘤细胞凋亡速率与药物浓度的关系式，模拟了肿瘤生长曲线。模拟的肿瘤生长曲线与实验测量的结果吻合较好。
　　本文的研究结果表明:（Ⅰ)在皮肤层中，药物浓度随深度下降;在黑色素瘤中，每一点处药物浓度均随时间增加，但增加速率不同，导致了药物分布不均匀;(Ⅱ)siRNA对肿瘤的生长造成了明显的抑制，由于药物分布不均匀，这种抑制也不均匀;(Ⅲ)高剂量、高频率的给药将会造成更为明显的肿瘤生长抑制:当剂量或频率足够高时，一段时间后肿瘤大小将会下降;延迟给药时间将延迟药物对肿瘤的抑制作用;(Ⅳ)当肿瘤先生长后萎缩时，皮肤会出现先隆起后逐渐恢复的现象。
　　本文建立的理论模型有助于全面理解SPACE调控siRNA经皮治疗黑色素瘤过程、预测治疗效果以及优化给药策略，为黑色素瘤的临床治疗提供了重要的参考。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 黑色素瘤及其治疗现状

1．1．1 黑色素瘤

1．1．2 治疗现状

1．2 小干扰RNA黑色素瘤治疗

1．3 透皮给药技术

1．3．1 透皮给药研究现状

1．3．2 促透方法

1．4 药物经皮治疗肿瘤的理论研究现状

1．5 本文研究内容

1．5．1 研究内容

1．5．2 文章结构

第二章 siRNA经皮治疗黑色素瘤的理论模型建立

2．1 引言

2．1．1 EGF和EGFR

2．1．2 SPACE-EGF-SIRNA复合体

2．2 药物传递模型建立

2．2．1 药物皮肤层传递模型

2．2．2 药物肿瘤层传递模型

2．3 肿瘤生长模型建立

2．3．1 细胞凋亡机理

2．3．2 肿瘤生长理论方程建立

2．4 本章小结

第三章 siRNA经皮治疗黑色素瘤的理论模型求解策略

3．1 初始与边界条件设定

3．2 参数的确定与估计

3．3 数值模拟策略

3．4 本章小结

第四章 结果与分析

4．1 模型验证

4．2 给药浓度推测

4．3 药物的时空分布

4．4 药物影响下的黑色素瘤抑制性生长

4．5 给药条件对肿瘤生长的影响

4．6 肿瘤生长对皮肤形态的影响

4．7 结果讨论

4．8 本章小结

第五章 总结与展望

5．1 本文总结

5．2 创新点

5．3 展望

参考文献

致谢

在读期间发表的学术论文与取得的研究成果