孕早期应激性生活事件与幼儿神经行为发育关联的中介因素研究

摘要

研究一
　　 目的：评价孕早期应激性生活事件暴露对新生儿在急性应激刺激下垂体-肾上腺轴反应性的影响。
　　 方法：对2 522 名2008年1月至10月在合肥市妇幼保健院产科住院分娩的孕产妇在孕晚期进行问卷调查，收集人口统计学信息、孕期健康状况、孕期生活事件。
　　 在新生儿娩出后即刻收集脐静脉血，记录分娩方式、孕周和新生儿出生结局。在分娩后2 小时进行分娩时应激的自我评价。以生活事件自评得分≥2 分作为应激性生活事件暴露，最后共获得64 名暴露组孕产妇（31 名自然分娩孕产妇作为暴露组A，33 名剖宫产孕产妇作为暴露组B）和64 名对照组孕产妇（31 名自然分娩孕产妇作为对照组A，33 名剖宫产孕产妇作为对照组B）。采用放免法检测脐血中CORT、ACTH和DHEAS 水平。
　　 结果：暴露组的人口统计学特征、分娩时自评应激得分与对照组均无统计学差异。
　　 暴露组A的CORT 水平为408.80±100.56 ng/ml，略低于对照组A，但差异无统计学意义（Z=1.86，P=0.063）；ACTH 水平为8.98±2.86 pg/ml，显著高于对照组A（Z=2.38，P=0.018）；而DHEAS 水平、CORT/ACTH 值和DHEAS/ACTH 值均显著低于对照组A （Z=3.23，P=0.001；Z=3.29，P=0.001；Z=3.92，P<0.001）。暴露组B的CORT 水平、ACTH 水平、CORT/ACTH 值、DHEAS/ACTH 值与对照组B 相比，差异均无统计学意义，但DHEAS 水平显著低于对照组B （Z=2.96，P=0.003）。对照组A的CORT 水平显著高于对照组B，差异有统计学意义(Z=5.40，P<0.001)。
　　 对自然分娩的新生儿按性别进行分层分析后发现，暴露组女婴的皮质醇水平为382.79±81.74ng/ml，显著低于对照组女婴的461.04±87.43ng/ml （Z=2.23,P=0.026），而暴露组男婴的皮质醇水平与对照组则无统计学差异。男女婴的CORT/ACTH 值和DHEAS/ACTH 值均分别低于对照组的男女婴，差异均有统计学意义（男婴：Z=2.44，P=0.015；Z=3.20，P=0.001。女婴：Z=2.29，P=0.022；Z=2.42,P=0.016）。
　　 结论：孕早期应激性生活事件可导致新生儿肾上腺皮质对ACTH的敏感性下降，显著下调垂体-肾上腺轴的反应性。这种影响对女婴可能更为显著。本研究为孕期心理应激通过对胎儿HPA 轴的编程作用从而影响人类子代远期的神经行为发育这一假说提供了明确的证据。
　　 研究二
　　 目的：探讨产后泌乳启动延迟是否是多种围生期因素与产后早期母乳喂养行为关联间的重要中介因素。验证孕早期应激性生活事件是否会改变早期母乳喂养行为从而对子代的神经行为发育产生间接影响。
　　 方法：从2 522 名自愿参加本研究的孕产妇中选择出2 017 名符合本研究要求的孕产妇。在分娩前进行问卷调查，收集孕产妇的一般人口统计学信息，孕前、孕早期及分娩前的身高和体重，评价孕早、中、晚期应激性生活事件和社会支持水平。
　　 在分娩后记录分娩方式、孕周和新生儿出生情况。在产后2 小时进行产时应激自评，在产后72 小时询问泌乳情况。在产后2个月进行电话随访了解母乳喂养行为。
　　 结果：产后泌乳启动延迟发生率为9.8％。产后2个月时的母乳喂养终止率为12.0％。控制协变量（母亲年龄、户口、母亲受教育程度、自评家庭经济状况、孕期社会支持等级）后的多因素Logistic 回归分析显示，孕早期应激性生活事件暴露（RR=2.59，95％CI: 1.52-4.40）、孕期BMI 增幅≥7.61 （RR=1.90，95％CI: 1.27-2.86）、分娩方式为剖宫产（RR=2.11，95％CI: 1.46-3.05）、产后第一天母乳喂养次数<3 次（RR=2.14，95％CI: 1.57-2.91）会显著增加产后泌乳延迟发生的风险。孕晚期应激性生活事件暴露（RR=3.44，95％CI: 1.67-7.37）、孕前BMI<18.45（RR=1.88，95％CI:1.19-2.97）、孕期BMI 增幅≥7.61 （RR=1.56，95％CI: 1.02-2.39）、分娩方式为剖宫产（RR=2.06，95％CI: 1.42-2.97）、产后第一天母乳喂养次数<3 次（RR=1.62，95％CI:1.18-2.22）及产后泌乳启动延迟（RR=2.24，95％CI: 1.46-3.44）显著增加产后2个月母乳喂养终止的风险。通径模型分析显示，孕早期应激性生活事件暴露、孕期BMI 增幅≥7.61、分娩时自评紧张感得分≥7、剖宫产、产后第一天母乳喂养次数<3可通过显著增加产后泌乳延迟的风险进而显著增加产后2个月母乳喂养终止的风险。孕早期应激性生活事件暴露可通过4 种途径影响产后2个月时的母乳喂养行为。
　　 结论：产后泌乳启动延迟是众多围生期危险因素与产后早期母乳喂养行为间的重要中介因素。孕早期应激性生活事件暴露可通多种途径影响产后早期的母乳喂养行为，而过早的母乳喂养终止对儿童的神经行为发育是不利的。
　　 研究三
　　 目的：评价孕早期应激性生活事件暴露对16～18个月幼儿的精神发育、运动发育及气质特征的影响，验证孕早期心理应激暴露与子代远期神经行为间是否存在独立的关联关系。
　　 方法：研究二中的2 017 名孕产妇中有86 人仅在孕早期存在应激性生活事件暴露，其中有60 对母子符合本研究要求，最后有38 对母子接受随访。按照与暴露组相比，分娩时母亲年龄相差3 岁、分娩方式相同、幼儿性别相同、自评家庭经济状况相同、户口相同、母亲受教育程度相同作为匹配条件，以1:3的比例选择对照母子，共114 对母子成为对照组。在产后4个月时进行电话随访，收集母乳喂养情况。在幼儿16～18个月时进行精神发育、运动发育及气质问卷评价。
　　 结果：暴露组与对照组的人口统计学特征无统计学差异。暴露组幼儿的出生体重显著低于对照组。在控制协变量后，暴露组幼儿的精神发育指数为102.43 （95％CI:99.29-105.57），显著低于对照组的110.31 （95％CI: 108.55-112.08）,差异有统计学意义。但两组的运动发育指数差异无统计学意义。在控制协变量后，暴露组幼儿的气质维度中的节律性、情绪本质和持久性得分均显著低于对照组，差异有统计学意义。
　　 结论：孕早期应激性生活事件可独立的影响人类子代的神经行为发育，并且神经行为的损伤存在特异性。这种影响可能依赖于孕早期母亲心理应激对胎儿HPA 轴发育的远期编程效应。