靶向端粒酶的新型芳基2H吡唑的设计合成与抗癌活性筛选

摘要

基于计算机辅助药物分子设计,本文以卤代水杨醛和丙酮为原料经过环化、酰化、取代、缩合等反应,首次合成了12个芳基2H吡唑衍生物,并采用1HNMR、13CNMR等方法对目标化合物进行了结构表征;为了进一步确证目标化合物的结构,我们培养出了3种晶体结构,并解析了晶体结构。探讨了新型芳基2H吡唑化合物的合成条件,筛选了化合物的抗肿瘤活性及端粒酶活性。通过DiscoveryStudio2.1软件模拟分子对接实验,初步探讨了高活性目标化合物与端粒酶TERT蛋白的结合模式。
　　(1)设计合成了12个芳基2H吡唑衍生物。
　　以卤代水杨醛与丙酮为原料,合成2种α,β-不饱和酮中间体,再分别与85％的水合肼环化,合成了两个芳基2H吡唑衍生物,最后2H吡唑环和胺类化合物拼合成了目标化合物。
　　(2)培养了3种晶体,其中5a-3为正交晶系,空间点群为Pna2(1),4b为三斜晶系,空间点群为Pna2(1),7a-2为单斜晶系,空间点群为P2(1)/c。
　　(3)通过对目标化合物进行了体外抗癌细胞活性及端粒酶活性研究,结果表明:化合物具有良好的体外抗肿瘤活性,其中5a-3的抗胃癌SGC-7901细胞作用明显,IC50为21.3±1.885μM;化合物4a对端粒酶也有较强的抑制活性,IC50为2.47±0.75μM。根据构效关系研究表明,环胺取代比直连胺取代的吡唑类化合物抗癌活性好。
　　(4)利用DiscoveryStudio2.1,选择活性较高的芳基2H吡唑化合物4a与端粒酶TERT进行了分子模拟对接,对接模型初步阐明目标化合物4a靶向端粒酶TERT的强效抑制机制。
　　本文合成了一系列芳基2H吡唑化合物,初步筛选出具有较好的生物活性的新结构,丰富了端粒酶抑制剂的筛选的结构内涵。

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第一章 新型芳基2H吡唑的研究进展

1.1端粒酶抑制剂的现状

1.2吡唑类化合物抗癌活性研究进展

1.3芳基2H吡唑类化合物的合成方法

1.4 芳基2H吡唑衍生物分子设计

第二章 新型芳基2H吡唑化合物的合成与活性筛选

2.1新型芳基2H吡唑化合物合成的主要仪器和试剂

2.2新型芳基2H吡唑化合物的合成路线

2.3新型芳基2H吡唑化合物的合成方法

2.4新型芳基2H吡唑化合物的结构鉴定

2.5新型芳基2H吡唑化合物的晶体结构测定

2.6新型芳基2H吡唑化合物的体外抗癌活性筛选

2.7新型芳基2H吡唑化合物的合成结果

2.8芳基2H吡唑类化合物的体外抗癌活性筛选结果

2.9讨论

2.10结论

参考文献

附录1 部分化合物的1H NMR,13C NMR图谱

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