幽门螺旋杆菌根除疗法的有效性与耐受性比较：系统评价与网状meta分析

摘要

研究背景：
　　幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，H pylori）是一种螺旋状的，微量需氧的革兰氏阴性杆菌。感染H pylori能够引起消化不良、胃炎、消化道溃疡、胃黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤以及胃癌等疾病。令人惊奇的是，很多消化系统外疾病，如血液系统异常、心血管疾病以及神经系统疾病的发生也被证明与H pylori感染有关。H pylori是对人类最具感染性的病原体之一，1994年，世界癌症研究机构已经明确将H pylori列为第I类致癌因子。
　　为了有效的治疗H pylori，世界各国和各地区提出了多种根除治疗方法。2002年，欧洲Maastricht共识提出将标准三联疗法（质子泵抑制剂（proton pump inhibitor， PPI）与克拉霉素和阿莫西林联合使用，或PPI与克拉霉素和甲硝唑联合使用）作为根除H pylori的推荐疗法。该指南和其他研究也证明，以枸橼酸铋雷尼替丁为基础的三联疗法，即将枸橼酸铋雷尼替丁与三种抗生素（克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑）中的其中任意两种联合使用，能达到与标准三联疗法相同的疗效。然而，由于H pylori耐药菌株的出现，不良事件（adverse events，AEs）的发生以及依从性的下降等原因，这些推荐的根除疗法的有效性不断下降，在一些研究报道中，这些疗法的有效率已不足70％。
　　为了寻找更为有效的治疗方法，大量的研究不断涌现，出现了很多新的治疗方案。这些治疗方案包括：序贯疗法（前五天联合使用 PPI与阿莫西林，后五天联合使用PPI、克拉霉素和阿莫西林或一种硝基咪唑类抗生素）、铋剂四联疗法（联合使用铋剂、PPI和两种抗生素）、伴同疗法（联合使用PPI和三种抗生素）、左氧氟沙星三联疗法（联合使用PPI、左氧氟沙星和一种其他的抗生素）以及混合疗法（前七天联合使用PPI和阿莫西林，后七天联合使用PPI、阿莫西林、克拉霉素和一种硝基咪唑类抗生素）等。先前的研究证明，在标准三联疗法使用的过程中联合益生菌，可以提高根除率，因此，联合益生菌的标准三联疗法也成为了一种可供选择的治疗方案。
　　在大量的临床研究中，根除疗法不仅药物联合方案多样，疗程也可有不同。通常情况下，标准三联疗法、枸橼酸铋雷尼替丁为基础的三联疗法、左氧氟沙星三联疗法、铋剂四联疗法、伴同疗法和联合益生菌的标准三联疗法的疗程可以为7天，并可以延长至10天或14天，序贯疗法的疗程通常为10天，并可以延长至14天，混合疗法的疗程通常为14天。已有研究证明，疗程的长短可能对治疗的疗效和耐受性有影响。
　　尽管当前H pylori根除疗法不断涌现，国内外的研究仍主要为单个随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），质量参差不齐，样本量多偏小，因此研究的结果缺乏说服力。并且在同一RCT中同时比较多种疗法的情况罕见，加上不同的疗法可以有不同的疗程，因此在单个临床研究中难以评定哪一种疗法最为有效且耐受性好，使用何种疗程疗效最佳。另外，目前很多疗法之间没有使用RCTs进行过直接比较，使得传统meta分析在多种疗法的疗效评定中也显得无能为力。当没有直接比较的证据，又需要从众多干预措施中选择对干预对象效果最优的干预措施时，就需要运用网状meta分析这样一种非常有效的研究方法了。网状meta分析可以同时对多种直接或间接相联系的干预措施进行评价，定量比较每种措施的疗效和耐受性，并对其进行排序，从而筛选出最有效的以及耐受性最好的干预措施，最大限度的提高临床疗效，降低治疗成本和AEs的发生率。本研究旨在H pylori根除治疗研究中首次使用网状 meta分析的方法，评价多种不同疗程的 H pylori根除疗法的疗效和耐受性，为临床实践和决策提供高质量的依据。
　　研究目的：
　　（1）按照意向治疗（intention-to-treat，ITT）分析，比较多种H pylori根除疗法的有效性；（2）比较各种H pylori根除疗法的耐受性高低，即对总体AE及各种常见AEs的发生率进行比较。
　　研究方法：
　　对PubMed、Embase以及Cochrane Library等综合数据库进行全面的文献检索。纳入了7天标准三联疗法、10/14天标准三联疗法、7天枸橼酸铋雷尼替丁为基础的三联疗法、10/14天枸橼酸铋雷尼替丁为基础的三联疗法、7天左氧氟沙星三联疗法、10/14天左氧氟沙星三联疗法、7天铋剂四联疗法、10/14天铋剂四联疗法，7天伴同疗法、10/14天伴同疗法、7天联合益生菌的标准三联疗法、10/14天联合益生菌的标准三联疗法、10/14天序贯疗法以及14天混合疗法之间相互比较的全文报道的RCTs。
　　本研究中纳入的研究对象为平均年龄大于等于18周岁，之前未接受过H pylori根除治疗的患者，患者的国籍、种族、疾病的严重程度与患病时间不限，排除合并有肿瘤、肾功能不全等合并症的人群。
　　本研究的主要结局指标为H pylori根除治疗的有效性指标，即按照ITT分析的根除率。本研究的次要结局指标为耐受性指标，即 AEs的发生率。对纳入的研究使用Cochrane协作组偏倚评估工具和Jadad量表进行方法学质量评估。本研究使用Review Manager5.3软件和Meta Analyst3.13软件对结局指标的效应比较结果进行传统meta分析。本研究的结局变量均为计数资料，传统meta分析的合并效应量为相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence intervals，CIs）。在进行传统meta分析时应用随机效应模型，以评估研究间和研究内部的变异情况，提供更为保守的预测。使用Cochran Q检验和I2指数评估研究的异质性。本研究使用Stata11.0及WinBUGS1.4.3软件进行网状meta分析。网状meta分析的合并效应量为相对危险度（relative risk, RR）及其95%可信区间（credible intervals，CrIs）。同时还运用网状 meta分析计算了各种根除疗法有效性和耐受性指标的绝对效应值，并根据不同H pylori根除疗法的有效性和耐受性高低进行了相对排序。由于本研究使用随机效应模型分析时，所获得的估计效应比固定效应模型的估计效应拟合优度更好，且随机效应模型的估计效应更为保守，因此本文中使用随机效应模型进行网状meta分析。按照国籍，本研究对纳入文献数量大于5篇的国家的主要结局指标进行了网状meta分析的亚组分析。通过随机效应的meta回归模型检测预先指定的研究因素（平均年龄、性别比、从治疗结束到判断是否根除的中间观察时间及Jadad评分）在纳入研究间的相似性。使用环特异性的一致性检验来评估主要结局指标直接证据和间接证据的一致性情况。使用敏感性分析检测根据文献质量、发表年份以及样本量改变入选标准对网状meta分析主要结局指标的影响。绘制主要结局指标的Funnel漏斗图，观察其对称性以评估发表偏倚。
　　研究结果：
　　（1）纳入研究基本特征和研究质量：本研究共纳入143篇RCTs文献。共有32056名研究对象参与了有效性研究。H pylori患者的平均年龄为47岁，约53%的患者为男性。约58%的研究正确交代了随机序列产生的过程，只有23%的研究正确交代了分配隐藏的具体过程，仅有9.8%的研究提及对治疗对象和治疗方法的实施者使用了盲法，部分研究没有报道失访的人数和理由。
　　（2）有效性结果：
　　①传统 meta分析结果：在对有效性结局指标进行直接比较时，根除疗法间差异有统计学意义的有：7天伴同疗法、10/14天序贯疗法、10/14天标准三联疗法、10/14天铋剂四联疗法、7天联合益生菌的标准三联疗法以及7天枸橼酸铋雷尼替丁为基础的三联疗法的根除效果均优于7天标准三联疗法；10/14天伴同疗法、10/14天联合益生菌的标准三联疗法、10/14天序贯疗法以及10/14天左氧氟沙星三联疗法的根除效果优于10/14天标准三联疗法；10/14天铋剂四联疗法的根除效果优于7天铋剂四联疗法；10/14天联合益生菌的标准三联疗法根除率高于10/14天铋剂四联疗法；10/14天左氧氟沙星三联疗法的根除率高于10/14天联合益生菌的标准三联疗法。
　　②网状meta分析结果：在本研究有效性的网状meta分析比较结果中，与之前普遍推荐的7天标准三联疗法相比，除了7天左氧氟沙星三联疗法和7天铋剂四联疗法以外，其余疗法的有效性均优于7天标准三联疗法，差异均有统计学意义。延长疗程，疗法的有效率多获得提高，除了伴同疗法和枸橼酸铋雷尼替丁为基础的三联疗法不同的疗程有效性相当外，标准三联疗法、铋剂四联疗法、左氧氟沙星三联疗法和联合益生菌的标准三联疗法以10/14天为疗程时，根除率均比该疗法以7天为疗程时的有效率高，差异均有统计学意义。
　　有效性的绝对效应分析结果显示，按照 ITT分析，根除率最高的疗法为7天伴同疗法（根除率：94%，95%CrI:89%-98%），接下来是10/14天伴同疗法（根除率：91%，95%CrI:87%-94%）、10/14天联合益生菌的标准三联疗法（根除率：90%，95%CrI:85%-94%）、10/14天左氧氟沙星三联疗法（根除率：90%，95%CrI:84%-94%）、14天混合疗法（根除率：89%，95%CrI:81%-94%）、10/14天序贯疗法（根除率：87%，95%CrI:85%-90%）、10/14天枸橼酸铋雷尼替丁为基础的三联疗法（根除率：86%，95%CrI:78%-91%）以及10/14天铋剂四联疗法（根除率：85%，95%CrI:82%-89%）。7天标准三联疗法的根除率最低（根除率：73%，95%CrI:71%-75%）。相对排序的顺序与绝对相应分析结果的顺序一致。
　　（3）耐受性结果：网状meta分析结果显示，所有纳入研究的疗法都是可耐受的，延长疗程可能会增加发生AEs的风险。在总体AE发生率的研究中，7天联合益生菌的三联疗法（发生任何一种AE的概率：14%，95%CrI:9%-20%）和7天左氧氟沙星三联疗法（发生任何一种AE的概率：15%，95%CrI:10%-21%）发生总AE的风险低于7天标准三联疗法，差异具有统计学意义。在总耐受性研究的相对排序结果中，这两种疗法的排名最佳。各种疗法常见的 AEs为腹痛或上腹痛、口味改变、头痛以及腹泻等，常见AEs的网状meta分析结果显示，各种疗法的差异大多无统计学意义。
　　（4）网状 meta分析假设的不一致性检测、回归分析、敏感性分析、亚组分析以及发表偏倚：基于环特异性的一致性检验结果表明，主要结局指标的直接证据和间接证据间无显著不一致性。敏感性分析显示，研究的方法学质量以及发表年份对主要结局指标的效应值无显著影响。meta回归结果表明，将平均年龄、性别比、Jadad分数以及从治疗结束到判断根除的中间观察时间纳入回归方程后，这些变量不会使主要结局指标的效应值发生重要的变化。亚组分析表明，按国籍进行亚组分析时，同一疗法的根除率在各国的研究结果有所不同。对主要结局的漏斗图进行观察，未见明显的发表偏倚。
　　研究结论：
　　本研究首次使用网状meta分析方法同时对多种不同疗程的H pylori根除疗法的有效性和耐受性进行系统评价，在对各种疗法的有效性和耐受性进行定量比较的同时，进行了有效性和耐受性的相对排序，是迄今为止有关H pylori根除疗法最为全面、系统的meta分析。本研究的研究结果表明，之前广泛推荐的7天标准三联疗法，尽管有效，在与其他纳入研究的疗法相比时，在 ITT分析中显示出了最低的根除率。伴同疗法、10/14天联合益生菌的标准三联疗法、10/14天左氧氟沙星三联疗法、14天混合疗法、10/14天序贯疗法、10/14天枸橼酸铋雷尼替丁为基础的三联疗法以及10/14天铋剂四联疗法根除率较高，可能成为有希望的根除治疗选择。延长根除疗法的治疗疗程，能够提高根除率，而可能增加发生AE的风险。目前有关H pylori的研究多集中在东亚、欧洲和中东等地，然而不同地区的抗生素耐药状况不同，这些地区证明有效的疗法不一定同样适用于其他地区，因此需要更多来自各国的，大样本的，设计完善的RCTs，这对于从繁多的根除疗法中找出有效的疗法至关重要。

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1 前言

1.1 幽门螺旋杆菌概述及流行病学特征

1.2 幽门螺旋杆菌的根除治疗

1.3 网状meta分析基本原理、假设和主要方法

1.4 研究目的

2 材料与方法

2.1 技术路线图

2.2 数据来源及检索

2.3 文献选择

2.4 数据提取及质量评估

2.5 数据合成与分析

3 结果

3.1 文献检索结果

3.2 纳入文献基本特征

3.3 纳入研究质量评价

3.4 传统meta分析结果

3.5 网状meta分析结果

3.6 网状meta分析假设的回归分析、敏感性分析、亚组分析以及发表偏倚

4 讨论

4.1 本研究的核心研究结果

4.2 有关标准三联疗法的研究结果讨论

4.3 本研究中根除率较高的疗法的研究结果讨论

4.4 本研究的优势和不足

4.5 本研究的启示

5 研究结论

参考文献

附录

致谢

综述: 幽门螺旋杆菌根除治疗的研究进展