含地西他滨预处理的造血干细胞移植治疗高危恶性血液病的临床研究

摘要

目的:　　异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)是目前根治恶性血液病的唯一方法。然而部分难治耐药的恶性血液病患者始终无法在移植前达到缓解,而且高危患者移植后复发率居高不下,因此有必要设计有效安全的预处理方案以提高移植后缓解率,降低移植相关死亡,提高患者无病生存率。有效的预处理方案一方面能尽可能降低肿瘤负荷,杀灭体内残留的恶性肿瘤细胞,达到免疫抑制的目的,保证植入;另一方面不增加预处理的毒性。表观遗传学修饰药物地西他滨(decitabine,DAC)对多种恶性血液病等均有明显疗效,目前已广泛应用于骨髓增生异常综合症(myelodysplasia syndrome,MDS),并尝试用于复发难治急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia,AML)。由于DAC不仅能够上调白血病细胞表面肿瘤相关抗原,增强移植物抗肿瘤效应,而且还能通过调节性 T细胞(regulatory t cells,Treg)降低移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)的发生。本研究通过采用含DAC的预处理方案进行异基因造血干细胞移植治疗髓系肿瘤,分析含DAC预处理方案的安全性、有效性,进一步探索其在恶性血液病中的作用,拓展适应证。　　方法:　　选择2012年5月1日至2014年2月28日在苏州大学附属第一医院血液科治疗的21例恶性血液病患者,男15例,女6例,中位年龄41岁(9-55岁)。其中AML17例(11例为难治复发AML);MDS3例,杂合细胞白血(hybird acute leukemia, HAL)1例,均为高危组;所有患者中伴有染色体复杂异常或7号染色体异常或伴有DNMT3A突变的患者10例(47.6％)。在allo-HSCT前给予含DAC的预处理方案化疗,观察预处理毒性,造血重建,供体细胞嵌合,移植相关并发症,术后复发及长期生存情况。　　结果:　　移植后20例患者获得完全缓解(complete remission,CR)及造血重建,1例患者+20天复查骨髓象复发,+27天死亡。粒系造血重建中位时间12(10-22)天,巨核系造血重建中位时间14.5(12-35)天,供体细胞达完全嵌合(STR>95％)中位时间为18(13-62)天。5例复发,其中4例因复发死亡,1例经供者淋巴细胞输注(donor lymphocyte infusion,DLI)后疾病再次缓解。1例CR患者在当地医院因消化道大出血死亡;1例CR患者因精神疾病自杀死亡;其余14例CR患者无病生存。预计2年总体生存(overall survival,OS)率63.3％,预计2年无病生存(disease free survival, DFS)率55.3％,累积复发率38.7％,非移植相关死亡(non-transplant related mortality, NRM)率9.5％,移植相关死亡(transplantation related mortality,TRM)率4.8％。进一步对本研究中所有具有DNMT3A突变或7号染色体异常的患者(共10例,有2例为染色体复杂异常)进行统计,预计2年OS56.3％,预计2年DFS57.1％;预处理相关非血液学毒性除1例消化道大出血评判为III级外,其余毒性反应均为I-II级。移植后急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease,aGVHD)累积发生率28.6％,其中I-II级aGVHD累积发生率14.3％,III级aGVHD累积发生率9.5％,IV级aGVHD累积发生率4.8％(图2-5)。慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease,cGVHD)累积发生率44.5％,所有cGVHD患者均无病生存。　　结论:　　1.allo-HSCT是治疗复发难治AML和高危MDS的有效手段。在allo-HSCT前使用含有DAC的预处理方案是可行的,患者耐受良好,TRM仅4.8％,NRM仅9.5％。　　2.应用含 DAC预处理方案的allo-HSCT,95.2％患者达到 CR,并获得完全植入,造血重建迅速,尤其是巨核系,可能与DAC能够促进巨核细胞成熟,加快血小板释放的作用相关;移植后累积复发率38.7％,预计2年DFS达55.3％, aGVHD累积发生率28.6％,I-II级、III级、IV级aGVHD累积发生率分别为14.3％、9.5％和4.8％。该方案可能减少aGVHD发生率。　　3.对染色体复杂异常、7号染色体异常和伴有DNMT3A突变的高危恶性血液病患者,应用含DAC预处理方案,可能具有改善预后和生存的优势;但需要扩大样本进一步研究。

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引言

材料和方法

1.研究对象

2.方法

2.1含DAC的预处理方案

2.2 接受异基因造血干细胞移植

2.3支持治疗及其他并发症治疗

2.4主要观察指标及植入证据

2.5毒性评价

2.6生存分析

2.7统计学方法

结果

1.异基因造血干细胞移植治疗的预后

1.1 植入情况

1.2 原发疾病缓解和复发情况及生存情况

2.不良反应

2.1预处理毒性

2.2 allo-HSCT并发症

讨论

结论与展望

参考文献

综述

英文缩略词

致谢