甲基咪唑（乙酰基）磺胺醋酰盐型API-ILs与生物小分子在水中的相互作用

摘要

研究发现，很多药物和其他具有生物活性的药物成分可以制成离子液体的形式，即含有药物活性组分离子液体(API-ILs)。这类离子液体在消除药物的同质多晶现象、改变药物传输模式等方面具有优势，成为当前离子液体研究领域的热点之一。得到一个合适的API-ILs，其关键在于使活性药物成分离子与一个合适的反离子配对，而这种组合需要在分子水平上对阴离子单元和阳离子单元之间的相互作用有所了解，与此相关联的API-ILs在溶液中的基础物理化学性质就显得尤为重要。然而由于蛋白质分子结构复杂，直接研究API-ILs与蛋白质的相互作用成为一个难题。我们选取构成蛋白质的生物小分子(甘氨酸/甘氨酰甘氨酸/甘氨酰甘氨酰甘氨酸)作为研究对象，探究了生物小分子对API-ILs的影响以及API-ILs胶束化对生物小分子在水中性质的影响，这对研究API-ILs与蛋白质相互作用机制具有重要的意义。磺胺类药物临床应用已有几十年的历史，虽然当前能够选择使用种类繁多的抗生素，但对于各类由细菌感染所引起的感染性疾病，主要还是选择磺胺类药物来医治，依旧拥有极其重要的价值。本文分别以磺胺醋酰根(SA)与乙酰基磺胺醋酰根(AceSA)为阴离子，烷基取代的甲基咪唑(Cnmim)为阳离子，合成了3种新颖的功能化磺胺醋酰离子液体([Cnmim][SA])n=8、10、12和3种新颖的功能化乙酰基磺胺醋酰离子液体([Cnmim][AceSA])n=8、10、12。测定了不同温度下（[Cnmim][SA]+水）、（[Cnmim][AceSA]+水）二元体系电导和密度。利用同步热分析仪测定了六个新型离子液体的热稳定性，以及六个含药物活性离子液体与生物小分子（甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酸）在水中（三元体系）的体积、电导、光谱性质，并计算了其相关物理化学性质。此外，我们对[C12mim][SA]体外抗菌活性进行初步研究。　　主要结论如下：　　(1)通过热重法得到API-ILs最初分解温度，以及失重速率。　　(2)新合成的六个API-ILs在水中和在生物小分子水溶液中临界胶束浓度（CMC）受温度及其阳离子结构的影响。随着温度的逐渐升高，临界胶束浓度先减小后增大，会出现一最低点，这体现了温度对体系中亲水水化和疏水作用的平衡。　　(3)六个API-ILs的胶束化过程均是自发进行的，体系的焓值随着温度的升高由正值变为负值，这是因为升高温度所产生的能量可以提供破坏水化层所需能量。[Cnmim][SA](n=8,10,12)和[Cnmim][AceSA]两类API-ILs的log(CMC)值均与其阳离子烷基链中的碳原子数之间存在线性关系。　　(4)新合成的API-ILs在水中/生物小分子水溶液中临界胶束浓度、胶束化过程的自由能值均小于三个相应的烷基甲基咪唑溴盐（[C8mim]Br、[C10mim]Br、[C12mim]Br），说明较大体积的有机阴离子磺胺醋酰根、乙酰基磺胺醋酰根取代溴离子使API-ILs在溶液中更易于簇集。　　(5)六个API-ILs的标准偏摩尔体积随温度的升高、阳离子链的增长而增大。在阳离子相同的情况下，与相应的甲基咪唑溴盐[C8mim]Br、[C10mim]Br、[C12mim]Br相比有机阴离子取代无机溴离子使API-ILs的水化程度较大。　　(6)测定了六种含药物活性离子液体三元体系的紫外光谱。紫外吸收光谱研究发现随着API-ILs浓度的增大，API-ILs在生物小分子水溶液中的195nm左右处的吸收峰发生了红移，并发生了增色效应。得到的生物小分子与API-ILs的结合常数随着生物小分子烷基链的增长而增大，表明了两者之间相互作用的增强。　　(7)测定了“[C12mim][AceSA]+生物小分子+芘+CPC+水”体系的荧光光谱，根据荧光强度强度计算出[C12mim][AceSA]的聚集数，发现有生物小分子存在时，聚集数大于其在水中的值，且生物小分子的烷基链越长，聚集数越大。　　(8)实验通过滤纸片法进行抗细菌活性初筛，并测定了其最小抑菌浓度（MIC值），得到[C12mim][SA]对枯草芽孢杆菌的抑制活性最好。

目录

声明

第一章 绪论

1.1 蛋白质模型分子溶液热力学研究进展

1.2 离子液体的研究进展

1.3 含药物活性组分离子液体的研究进展

1.4 API-ILs 与蛋白质模型分子相互作用研究

1.5 研究意义及研究内容

第二章 API-ILs的合成及其性质研究

2.1 实验部分

2.1.1 实验试剂

2.1.2 实验仪器

2.1.3 实验方法

2.2 结果与讨论

2.2.1 六种API-ILs的表征

2.2.2 API-ILs的热稳定性分析

2.2.3 API-ILs在水中的临界胶束浓度

2.2.4 阴离子结构对API-ILs临界胶束浓度的影响

2.2.5 API-ILs在水中胶束化的热力学分析

2.2.6 API-ILs在水中的标准偏摩尔体积

2.2.7 体外抑菌性测试结果

2.3 小结

第三章 水溶液中API-ILs与生物小分子相互作用的电导性质

3.1 实验部分

3.1.1 实验试剂

3.1.2 实验方法

3.2 结果与讨论

3.2.1 API-ILs在生物小分子水溶液中的临界胶束浓度

3.2.2 API-ILs在生物小分子水溶液中胶束化的热力学分析

3.3 小结

第四章 水溶液中生物小分子与API-ILs相互作用的体积性质体积

4.1 实验部分

4.1.1 药品与试剂

4.1.2 实验仪器

4.1.3 实验方法

4.2 结果与讨论

4.2.1 生物小分子在含API-ILs水溶液中的表观摩尔体积和标准偏摩尔体积

4.2.2 生物小分子在API-ILs水溶液中的标准偏摩尔转移体积

4.2.3 生物小分子在API-ILs水溶液中的理论水化数

4.2.4 生物小分子在API-ILs水溶液中的偏摩尔膨胀系数

4.3 小结

第五章 API-ILs在生物小分子水溶液中的光谱性质

5.1 实验部分

5.1.1 实验试剂

5.1.2 实验仪器

5.1.3 实验方法

5.2 结果与讨论

5.2.1 API-ILs在生物小分子水溶液中的紫外光谱

5.2.1 三元体系中API-ILs与生物小分子的结合常数

5.2.2 API-ILs在生物小分子水溶液中的微极性

5.2.3 API-ILs在生物小分子水溶液中的聚集数

5.3 小结

第六章 结论

参考文献

个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果

致谢