纳米硫、复合纳米硫通过抑制Aβ聚集以及降低内质网应激治疗阿尔茨海默症的研究

摘要

阿尔兹海默症（AD）是一种常见神经退行性疾病，以记忆和认知能力不断退化为特征。随着病程的发展，AD患者逐步丧失记忆以及生活自理能力，最后在巨大的身心痛苦下过早死亡。然而，目前已上市的AD治疗药物不能有效阻止AD的病程发展，导致患者在饱受疾病折磨的同时承受着沉重的经济负担。随着世界人口老龄化的日益加剧，AD的发病率不断攀升，开发有效的AD治疗药物迫在眉睫。目前，淀粉样蛋白（Aβ）的沉积被认为是AD发病主要的因素。许多研究表明，Aβ沉积引起的神经毒性介导了突触丢失、氧化应激、内质网应激等一系列事件。因此，抑制Aβ的沉积可能可以有效地预防或治疗AD。　　本文分为以下三章：　　第一章：简要概括了AD的症状及其病理特征。阐述了AD的主要致病机制-淀粉样蛋白级联假说，包括Aβ的形成及其毒性。随后主要探讨了AD治疗药物的现状、血脑屏障作用机制、药物透过血脑屏障的方式以及纳米药物在AD治疗中的应用前景。最后，阐明了本研究的选题意义及目的。　　第二章：设计合成了三种具有脑靶向功能、新颖形貌的纳米硫，分别是RVG修饰的蜗壳状纳米硫（RVG@Met@VS）、蝌蚪状纳米硫（RVG@Met@TS）和球状纳米硫（RVG@Met@SS）。分别研究了不同形貌的纳米硫对Aβ的以及Aβ-Cu2+复合物聚集的抑制作用。发现RVG@Met@SS由于其独特的小尺寸效应，具有最佳的抑制效果，能够有效地保护SH-SY5Y细胞免受Aβ-Cu2+复合物毒性的损害。体内外实验证明，不同形貌的纳米硫穿越血脑屏障（BBB）到达靶向脑实质的能力具有显著差异。此外，Morris水迷宫测试结果证明，经过RVG@Met@SS治疗后的AD小鼠认知水平得到明显改善。以上的实验结果表明，RVG@Met@SS可以作为一种潜在的AD治疗药物。　　第三章：BBB限制了大多数药物进入脑部，因此，如何有效和安全地使药物透过BBB是治疗AD的关键。有研究表明，空气核微泡在超声脉冲作用下会发生一系列形变而最终崩毁，随之产生的冲击力会通过一些分子机制引起BBB的通透性增强。将槲皮素修饰的纳米硫镶嵌（Qc@SNPs）在微泡外壳，制备了功能化微泡（Qc@SNPs-MB）。Qc@SNPs-MB在超声的作用下被瞬间爆破，产生的“声孔效应”可以引起BBB的短暂开放。同时，Qc@SNPs从破环的外壳中释放，穿越开放后的BBB。实验表明，这种给药方式可以有效地提高纳米被神经细胞摄取的效率，并且安全地打开BBB传递纳米药物到达脑实质。内质网应激是由于蛋白质错误折叠和聚集所引起的，被认为与AD的发病有关。体外实验证明，Qc@SNPs可以有效降低细胞内由毒胡萝卜素引起的内质网应激，减少由内质网应激引起的细胞凋亡、炎症反应、钙离子失衡以及氧化应激，保护神经细胞。经过Qc@SNPs治疗后，AD小鼠认知水平得到显著的提高，脑部的Aβ含量水平以及神经元丢失的情况有所减少。以上的实验结果表明，Qc@SNPs-MB结合超声的药物递送方式是有效而且安全的。同时，靶向于内质网应激的Qc@SNPs可能是一种治疗AD的潜在药物。

目录

声明

第一章 绪论

1.1 引言

1.2 淀粉样蛋白斑

1.3 现有的AD药物

1.4 血脑屏障的概述

1.5 纳米材料治疗AD的研究进展

1.6 本课题的选题意义及目的

参考文献

第二章 新形貌硫纳米粒子耦合脑靶向肽RVG抑制金属诱导的Aβ聚集研究

2.1 摘要

2.2 引言

2.3 实验部分

2.4 结果与讨论

2.5本章小结

参考文献

第三章 微泡结合聚焦超声传递槲皮素修饰的纳米硫透过BBB进入脑实质治疗阿尔兹海默症

3.1 摘要

3.2 引言

3.3 实验部分

3.4 结果与讨论

3.5本章小结

参考文献

硕士期间论文发表情况

致谢