京尼平苷调节神经元非折叠蛋白反应影响APP降解的分子机制研究

摘要

阿尔兹海默症是一种常见的神经退行性疾病。由于阿尔兹海默症的发病机制十分复杂，目前还没有行之有效的治疗方法，因此早期防治被认为是最有效的方法之一。　　有大量文献报道，葡萄糖代谢异常是神经退行性病变的重要特征和原因，高血糖诱导的神经元糖代谢紊乱不但可以通过多元醇和氨基己糖途径影响细胞第二信使功能，而且还会抑制淀粉样前体蛋白(amyloid prcusor protein,APP)降解，间接促进β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)生成。　　本文研究发现，高糖条件下，原代培养的皮层神经元非折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)信号分子IRE1α、eIF2α的磷酸化明显增加，但对UPR的另外一个常见信号分子ATF-6的切割无明显影响。而且，我们还研究发现，京尼平苷能明显降低高糖诱导的APP蛋白水平上调，我们利用蛋白酶体抑制剂、溶酶体抑制剂和蛋白合成抑制剂研究证实，京尼平苷调节APP蛋白水平下调与其调节APP通过溶酶体途径的降解有关。与此同时，我们还发现，京尼平苷也能显著提高原代培养的皮层神经元中泛素化E3连接酶HRD1蛋白水平。　　为了验证京尼平苷调节HRD1表达与非折叠蛋白反应之间的联系，以及在京尼平苷调节APP降解中的作用，我们首先在高糖条件下考察了IRE1α抑制剂STF-083010对诱导京尼平苷APP降解的影响，实验结果表明，STF-083010可明显抑制京尼平苷对HRD1的调节作用，并显著抑制京尼平苷对APP降解的促进作用；另外，我们也用RNA干扰的方法分析了HRD1与京尼平苷调节APP降解的相关性，结果证实，HRD1基因干扰可明显抑制京尼平苷对AP P降解的促进作用。上述实验结果表明，在高糖条件下，京尼平苷可能通过增强UPR分子IRE1α磷酸化，上调HRD1蛋白水平，进而促进APP降解。

目录

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缩写词表

第1章 前言

1.1 阿尔兹海默症现状

1.2 阿尔兹海默症的病理学特征

1.3 APP代谢与阿尔兹海默症

1.4 非折叠蛋白反应与阿尔兹海默症

1.5 泛素连接酶HRD1与阿尔兹海默症

1.6 阿尔兹海默症治疗药物研究进展

1.7 本文的立论依据及前期工作基础

第2章 京尼平苷对神经元UPR关键分子的影响

2.1 前言

2.2 实验材料

2.3 实验方法

2.4 实验结果

2.5 讨论

2.6 本章小结

第3章 京尼平苷对神经元中HRD1蛋白水平的影响

3.1 前言

3.2 实验材料

3.3 实验方法

3.4 实验结果

3.5 讨论

3.6 本章小结

第4章 HRD1与高糖条件下京尼平苷调节APP降解的相关性

4. 1 前言

4.2 实验材料

4.3 实验方法

4.4 实验结果

4.5 讨论

4.6 本章小结

第5章 结论与展望

5.1 结论

5.2 展望

第6章 本文创新点

致谢

参考文献

个人简历、在学期间发表的学术论文及取得的研究成果