基于转录网络关系和结构的癌症驱动基因识别

摘要

新一代测序技术的突破性进展导致海量癌症基因组数据的产生。因此目前癌症基因组学面临的关键挑战之一是以最有效和有意义的方式分析和整合这些信息，以促进癌症生物学的发展，然后将这些知识应用到临床上。之前的癌症基因组测序实验旨在列举癌症中的所有体细胞突变，将其中一些突变作为可操作的基因组异常，据此开发和应用靶向治疗。而现在癌症基因组学中的一个重要任务是如何区分导致肿瘤发生的“驱动”突变和功能中性的“乘客”突变。为了解决这一重要任务，在过去的几年中开发了许多方法和计算工具，目前基于网络识别癌症驱动突变的方法占据主流位置。虽然研究者们提出了众多有效区分驱动突变和乘客突变的策略，但是算法精确度依然有待提高。 本文主要研究设计高效的癌症驱动突变识别算法，主要工作总结如下: 第一，提出了一种基于二部图传播模型的癌症驱动基因识别算法，衡量突变和差异表达对转录网络的影响，从而识别出潜在的癌症候选驱动基因。首先，我们采用表达数据、单核苷酸突变数据和蛋白质-蛋白质相互作用网络为每个病人构建二部图模型;然后，基因得分通过迭代过程在二部图上传播，我们得到了每个病人基因的得分;最后，采用孔德赛排序的方法得到整个病人集中最具有影响力的潜在驱动基因。第二，提出一种基于网络局部中心性的算法来评估突变基因对基因表达模式变化的影响。通过影响性高低来对突变基因进行排序并最终选出候选驱动基因。首先，通过比较肿瘤样本和正常样本的表达谱得到群体中差异表达的基因;然后，参考分子相互作用网络使用差异表达基因和突变基因为每个突变基因构建局部网络;再次，在构建的网络中计算突变基因的局部中心性得分;最后，根据这个得分对突变基因进行排序并且选出驱动基因。 与现有的方法相比较，本论文提出的方法能识别更多的驱动基因，具有更高的识别精度，且识别的候选驱动基因要么与癌症存在直接的联系，要么在特定的生物学功能或通路上协同工作，这就说明本论文识别到的候选驱动基因具有特定的有生物学意义。