鞘内注射甲氨喋呤致中枢神经系统不良反应调查

摘要

目的：（1）了解我院和国内外鞘内注射MTX致中枢神经系统不良反应的现状，分析导致严重不良反应（SADRs）的原因，为评估与防范该治疗方法的风险提供合理化的建议。 （2）建立侧脑室内注射MTX致急性化学性中枢神经系统损伤的动物模型，探讨影响因素和发生机制。 方法： （1）回顾调查2006．1-2008．1在温州医学院附属第一医院接受鞘内化疗的住院病例。 （2）收集国内外有关鞘内注射MTX导致中枢神经系统损害的病例报道，分析总结病例特点，归纳致不良反应的危险因素。 （3）建立侧脑室内注射MTX致急性化学性中枢神经损伤的大鼠模型，观察大鼠侧脑室内注射不同浓度、剂量及不同速度的MTX后出现的行为学变化和并发症，并取实验大鼠脑和脊髓组织作石蜡包埋病理切片，予HE染色和LFB髓鞘染色，观察中枢神经损伤的病理变化。 结果： （1）我院共调查379例急性白血病患者，从中筛选出98例接受鞘内化疗患者。给药剂量：MTX为10mg，Arac50mg，DXM5mg。75例单独鞘注MTX，8例单独鞘注Arac，15例两药联用，所有患者均联合使用DXM以减轻炎症刺激。共计13例患者出现鞘注相关性不良反应，不良反应的发生率为13．3％。其中单独鞘注MTX所致8例，发生率为10．7％：单独鞘注Arac所致2例，发生率为25％；两药联用所致3例，发生率为20％。不良反应发生在首次鞘内注射1例，其余均发生在多次鞘内注射后。 （2）国内筛选出23篇符合要求的文献。收集到70例SADRs患者。66例使用MTX剂量10-12．5mg，4例剂量大于15mg。由单独鞘注MTX引起者45例（64．0％），单独鞘注Arac引起者4例（6．0％），两药合并鞘注引起者21例（30．0％）。SADRs的主要表现类型：急性脊神经根炎47例（63．5％），急性脑膜炎17例（23．0％），白质脑病2例（2．7％）和视神经炎3例（4．1％）。60例（81％）患者出现SADRs症状在数小时或数天后消失，5例（6．8％）患者有后遗症状。9例（12．2％）患者死亡。 （3）国外筛选出20篇符合要求的文献。收集到32例SADRs患者。27例单次剂量≤15mg者，5例单次剂量>15mg但<30mg。单独应用MTX11例，Arac和/或糖皮质激素联合使用21例。29例表现为急性脊神经根炎症状，3例表现为白质脑病症状。30例患者在多次治疗后出现SADRs，2例发生在首次鞘内注射。其中21例肢体运动及感觉功能完全或部分恢复，11例死亡。 （4）动物试验 动物存亡：实验过程中对照组大鼠8只均成活。实验组大鼠则有16只实验过程中出现死亡（死亡率50％），存活16只（存活率50％）。快速高浓度组死亡5只，死亡率31％；快速低浓度组4只，死亡率25％；慢速高浓度组4只，死亡率25％；慢速低浓度组3只，死亡率19％。高浓度组死亡9只，死亡率为56．25％，低浓度组死亡7只，死亡率为43．75％，快速组死亡9只，死亡率为56．25％，慢速组死亡7只，死亡率为43．75％。分别对高低浓度组和快慢速组的死亡率进行x2检验，结果两组差异统计学有意义（P分别为0．032，0．032）。 并发症：对照组大鼠未出现明显的并发症。实验组大鼠出现不同程度的腹胀，腹泻，食欲减退，体重减轻，活动能力下降和抽搐等症状。 体重变化：对照组大鼠给药后出现体重增加，平均增加（13．7±3．9g）。实验组除快速高浓度组体重略有增加外，其余各组均出现体重减轻，分别为快速高浓度组：（4．6±17．7g）；快速低浓度组：（-12．8±17．3g）；慢速高浓度组：（-8．4±16．7g）；慢速低浓度组：（-3．9±12．7g）。 旷场试验：5组大鼠实验前后旷场试验评分（观察中央格停留时间、穿越格子数、后肢直立数、理毛次数、粪便粒数）。结果对照组实验前后评分无明显变化。给药后各实验组出现中央格停留时间延长、穿越格子数减少、后肢直立数减少、理毛次数减少、粪便粒数增多。实验各组之间成组比较差异无统计学意义（P>0．05）。 水迷宫试验：5组大鼠在实验结束后给予水迷宫试验评分。对照组和实验组随着找平台训练次数的增加，爬上平台的潜伏期时间均有缩短。且对实验组与对照组以及各实验组之间成组比较差异无统计学意义（P>0．05）。 病理观察：HE染色发现实验组大鼠的侧脑室周围可见片状大量炎症细胞浸润伴水肿改变，所在区域可见血管扩张充血，局部可见细胞和组织变性坏死，呈脓肿样改变，部分皮质下区域出现小灶的细胞变性坏死改变。上端颈髓的白质区域也可见较多炎症细胞浸润，但胸髓，腰髓未见明显的炎症反应。大脑皮层及海马也未见炎症改变。对照组镜下大致正常，无上述病理改变。LFB髓鞘染色提示：对照组髓鞘结构完整，未见髓鞘脱失改变。实验组可见神经轴索较松散，排列不规则，但未见髓鞘脱失改变。 结论： 药物流行病学调查发现鞘内注射MTX这一治疗方法存在安全隐患，SADRs可能与MTX鞘内注射的次数较频、剂量较大以及多药联用有关。 动物实验提示MTX有化学毒性，鞘内注射可直接损伤中枢神经组织，以白质区急性炎症反应为主要病理表现。损伤程度与注射部位有关，越接近注射部位，损伤越重。损伤程度与给药速度和浓度的关系有待进一步研究。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩略词表

声明

前言

第一部分：流行病学调查

内容和方法

结果

第二部分：SADRs文献调查研究

国内文献调查

内容和方法

结果

国外文献调查

内容和方法

结果

第三部分：动物实验

目的

材料与方法

主要仪器

主要试剂

方法

动物模型制备

行为学测定

标本采集

统计学方法

结果

分析讨论

小结与结论

参考文献

个人信息

致谢

综述：鞘内注射甲氨蝶呤致中枢神经系统不良反应的文献复习