基于FGFR--1为靶点的4,6--二甲基--噁唑并[5,4--d]嘧啶--5,7(4H,6H)--二酮类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性初步研究

摘要

目的： 以4，6-二甲基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮为母核进行结构修饰合成了一系列化合物，对其进行了体外FGFR-1激酶抑制活性和MTT法抗肿瘤活性研究。 方法： 1.本文以1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮为起始原料，用NaNO2进行亚硝化，然后用Na2S2O4还原，再与芳香醛进行Schitf碱反应，最后用SOCl2环合得目标化合物。通过IR、1H-NMR、ESI-MS对结构进行确认。 2.在Caliper-EZ Reader平台以Caliper Mobility Shift Assay方法上对所合成的化合物进行体外FGFR-1激酶抑制活性的初步筛选，在Caliper上收集数据，根据conversion值得抑制率。 3.采用MTT法对目标化合物在50μM，10μM，4μM，0.2μM浓度下对A549细胞，B16F10细胞，H460细胞的抗肿瘤活性进行初筛。对所合成化合物在该浓度下筛选结果计算出抑制率及IC50值。 结果： 1.本实验合成12个未见文献报道的新化合物N5d-51，所合成化合物的结构均经过MS、IR、1H-NMR确认。 2.通过实验数据可以看出所合成化合物在微摩尔水平对FGFR-1虽有一定的抑制率，但抑制率普遍不高，化合物N5e在10μM时抑制率达到72.6。 3.所合成部分化合物对实验用细胞有一定抑制作用，表现出一定的抗肿瘤活性。对于H460细胞，化合物N5a、N5g和N5k的IC50值均小于阳性对照药；对于B16F10细胞，化合物N5f、N5h、N5i和N5k的IC50值小于阳性对照药；对于A549细胞，阳性对照的IC50值偏高，化合物N5f、N5g、N5h和N51的IC50值均小于该阳性对照药。 结论： 1.合成了12个新的4，6-二甲基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮衍生物，且结构均经过MS、IR、1H-NMR确认。 2.所合成化合物在微摩尔水平对FGFR-1抑制率普遍不高，该类化合物对FGFR-1的体外抑制作用不强，与设想有一定的出入。 3.所合成的部分对化合物实验用A549细胞、B16F10细胞和H460细胞有较好的抑制作用，且IC50值小于对照药，提示修饰4，6-二甲基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮是可以寻找抗肿瘤药物的，但具体抗肿瘤机制还有待于进一步的药理学研究。