2,4-双取代嘧啶类稠杂环衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究

摘要

恶性肿瘤是一种最常见的致命性疾病，其致死率仅次于心脑血管疾病。自始至终，抗肿瘤药物的研发一直备受关注。研究发现，很多已上市或处于临床研究的抗癌药物中都含有稠杂环结构，如嘌呤、喹唑啉等。稠杂环生物活性骨架在抗癌药物的设计和研发过程中发挥着重要作用。其中，嘧啶类稠杂环衍生物（比如:喹啉类衍生物、吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物等）作为杂环类化合物的重要组成部分，在抗肿瘤药物的设计与研发中占据着重要的位置。
　　喹啉类和吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物在生物活性分子设计中发挥重要作用。其中，喹啉类衍生物已作为二氢叶酸还原酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、Src激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、血小板衍生生长因子受体抑制剂以及Aurora激酶抑制剂等出现。而吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物也已作为雷帕霉素靶蛋白激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂等出现。
　　在本论文中，我们设计并合成了一系列喹啉类和吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物，并测试其抗肿瘤活性。我们共合成新化合物44个，其中新目标化合物39个和新中间体5个。所有化合物的结构均经过1H-NMR、13C-NMR和（或）HRMS等手段进行确证。
　　我们对合成的目标化合物进行了体外细胞抗增殖活性测定。研究发现，部分目标化合物对人肿瘤细胞表现出一定的抑制活性。在喹唑啉衍生物中，在C4位引入3-硝基苯基、噻吩-3-基及噻吩-2-基时活性较差;C2位的苯胺若带有吗啉基或者硝基则不利于提高其活性。而在喹唑啉的C2位引入苯胺和4-甲基苯胺、C4位引入引入呋喃-2-基时，化合物的抗肿瘤细胞增殖活性得到明显提高。化合物4u和4v对肿瘤细胞的抑制作用明显优于A549和MCF-7肿瘤细胞。
　　在吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物中，C4位引入芳环、噻吩-3-基、2-噻吩-2-基及2-呋喃基时，对HT29肿瘤细胞抑制率较低;当C4位的引入芳香苄胺时，对HT29肿瘤细胞抑制率明显提高。选取的代表性目标化合物对HT29、A549和PC-3三株肿瘤细胞株的抑制活性明显优于阳性对照药Roscovitine。其中化合物11e展现出最好的体外抗肿瘤增殖活性，是对照药Roscovitine的6-7倍。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 前言

1．1 嘧啶类稠杂环衍生物

1．2 嘧啶类稠杂环衍生物在抗肿瘤药物中的应用与发展

1．2．1 喹唑啉衍生物在抗肿瘤药物中的应用与发展

1．2．2 吡啶并[2，3-d]嘧啶类衍生物在抗肿瘤药物中的应用与发展

1．3 小结

第二章 嘧啶类稠杂环衍生物的设计和合成

2．1 目标化合物的设计

2．2 目标化合物的合成

2．2．1 喹唑啉衍生物的合成

2．2．2 吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物的合成

2．2．3 实验部分

第三章 嘧啶类稠杂环衍生物的体外抗肿瘤细胞增殖活性测定实验

3．1 实验原理

3．2 实验材料与方法

3．3 抗增殖活性测定结果与讨论

3．3．1 喹唑啉衍生物的抗增殖活性测定结果与讨论

3．3．2 吡啶并[2，3-d]嘧啶类衍生物的抗增殖活性测定结果与讨论

第四章 总结与展望

4．1 总结

4．2 展望

附录

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间发表的学术论文