两种药物安全性预测评价方法及其在线分析软件的构建

摘要

安全性评价是药物研发的核心环节，受到各国药品监管部门和学术界的高度重视。基于实验成本以及动物福利等因素的考量，计算预测等替代方法在药物安全性评价中日益受到重视。本文以毒理基因组学及药物毒性相关蛋白为切入点，研究建立了两种药物安全性预测评价方法及其软件分析平台，丰富了药物临床前安全性评价技术体系。主要工作与研究结果如下:
　　(1)建立了基于毒理基因组学的药物肝毒性分析方法及其软件分析工具LTMap(LiverToxicological Map)。本研究将 Lamb等开发的基于Kolmogorov-Smirnov统计算法的秩排序方法应用于大型毒理基因组学Open TG-GATEs数据库的基因表达谱分析，结合外部验证实例探讨了该方法在研究药物肝毒性作用机制及发现药物潜在肝毒性方面的作用。本研究还进一步开发了相关的在线分析软件-LTMap，该软件操作简单，结果准确。
　　(2)根据靶点与副作用之间的关系建立了一套药物潜在副作用预测方法及相应的软件分析工具TADRR(Target-ADRRelation)。该研究首先利用已知的药物毒性相关靶点及其对应的配体化合物结合Keiser等开发的SEA算法建立了一套可大规模预测化合物靶点的方法，进而采用“连坐法(guilt-by-association)”建立靶点-副作用关联，最终实现利用药物-靶点-副作用关联进行药物潜在副作用的预测。为方便使用，本研究进一步搭建了TADRR在线分析平台，只需输入化合物的二维结构，便可利用TADRR预测其潜在的副作用。

目录

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致谢

摘要

第一章 绪论

1．1 毒理基因组学在药物安全性评价中的研究进展

1．1．1 毒理基因组学的概念

1．1．2 毒理基因组学的技术平台

1．1．3 毒理基因组学的安全性预测评价方法

1．1．4 毒理基因组学在药物安全性评价中的应用

1．1．5 毒理基因组学的问题与展望

1．2 药物毒性相关蛋白研究概况

1．3 本文研究内容

第二章 基于毒理基因组学的潜在肝毒性连通图构建

2．1 引言

2．2 实验部分

2．2．1 数据准备

2．2．2 实验数据预处理

2．3 方法

2．3．1 Kolmogorov-Smimov检验

2．3．2 秩排序算法

2．3．3 计算P-value的随机扰动算法

2．4 结果与讨论

2．4．1 算法的可靠性验证

2．4．2 外部数据分析

2．5 本章小结

第三章 基于毒理基因组学的潜在肝毒性分析平台-LTMap的实现与使用

3．1 引言

3．2 需求概述

3．2．1 功能需求

3．2．2 体系结构

3．2．3 开发工具

3．3 平台的功能实现

3．3．1 分析模块

3．3．2 其他功能

3．4 本章小结

第四章 基于药物-靶点-副作用关联的药物副作用评价方法的构建

4．1 引言

4．2 实验部分

4．2．1 数据准备

4．2．2 数据处理

4．3 方法

4．3．1 SEA(similarityensemble approach)算法

4．3．2 Enrichment Factor(EF)算法

4．4 结果与讨论

4．5 本章小结

第五章 基于药物-靶点-副作用关联的药物副作用预测平台的开发

5．1 引言

5．2 需求概述

5．2．1 功能需求

5．2．2 体系结构

5．2．3 开发工具

5．3 平台的功能实现

5．3．1 Analysis模块

5．3．2 Browser模块

5．3．3 Network模块

5．4 本章小结

第六章 总结与展望

参考文献

作者简历