两种中药特色大品种生产过程快速质控体系构建的关键技术研究及应用

摘要

在2015年屠呦呦荣获诺贝尔奖和国家提出“一带一路”战略布局的背景下，中药国际化时代已经到来。虽然中药行业发展迅速并已经形成了一定规模的产业体系，但是由于中药的复杂性和生产过程的不稳定，我国中药的质量检测方法及控制手段相对落后，导致我国中药制剂质量难以保证，从一定程度上制约了中药国际化的进程。中药国际化要求应用现代科学理论和高新技术手段对中药进行现代化研究，建立中药及其生产过程的质量控制体系尤为重要。中药制剂质量的影响因素除了药材本身，还有其各个生产加工环节。因此，中药材的基础研究和质量控制手段仍需加强，同时还要重视建立中药生产过程的质量控制体系。近年来，得益于化学计量学的快速发展，光谱分析技术作为快速分析技术在中药领域的应用越加成熟，特别是近红外光谱(Near-infrared Spectroscopy，NIRS)分析技术用于中药及生产过程中的快速质量控制研究。
　　本研究主要内容包括：⑴以中药特色大品种疏血通注射液为研究对象，将NIRS分析技术结合化学计量学用于其生产过程的快速质控体系构建。首先开展动物药水蛭和地龙的质量控制体系，与植物药相比其研究相对落后。本文运用NIRS结合化学计量学，建立水分、可溶性固形物、次黄嘌呤、多糖和多肽的定量分析模型，同时考察了异常点诊断方法对模型的影响程度。结果表明，马氏距离(MD)、学生化残差-杠杆值(LD)和主成分得分诊断(PCSD)三者联合更能全面诊断异常点，所建立的方法能够对质控指标进行快速准确的定量分析，所建模型稳定可靠。同理，采用PLS法分别建立可溶性固形物、次黄嘌呤、多糖和多肽为的定量校正模型，从而构建浸渍过程、冻融过程和膜过滤过程的快速质控体系。⑵以中药特色大品种苗药芪胶升白胶囊为研究对象，构建其生产过程的快速质控体系。以淫羊藿苷、黄芪甲苷、总黄酮和总皂苷等为质量控制指标，分别建立了原药材、提取过程和浓缩过程的快速质量控制方法。原药材以淫羊藿和黄芪为研究对象，基于NIRS和中红外光谱(MIRS)分析技术，建立了淫羊藿苷、总黄酮、黄芪甲苷和总皂苷的快速定量分析模型，结果表明，近红外和中红外(NIR+MIR)光谱数据整合后所建立的模型性能更优，相关系数都达到0.99以上。提取液以水为溶剂不适合采用MIRS分析技术，所以提取过程的快速质控体系构建采用NIRS快速检测淫羊藿苷、总黄酮和总皂苷的含量变化。浓缩过程的快速质控体系构建采用NIRS和MIRS快速检测密度值、淫羊藿苷、总黄酮和总皂苷的含量变化，结果表明，NIR+MIR光谱数据整合后所建立的模型性能均比基于单一的NIRS和MIRS要好，相关系数都在0.99以上。

目录

声明

致谢

摘要

缩写表

1 绪论

1．1 中药生产过程质量控制技术概况

1．1．1 过程质量控制技术

1．1．2 过程化学计量学

1．2 疏血通注射液研究现状

1．2．1 水蛭药材质量控制研究进展

1．2．2 地龙药材质量控制研究进展

1．2．3 疏血通注射液生产过程质量控制研究进展

1．2．4 疏血通注射液成品质量控制现状

1．3 芪胶升白胶囊研究现状

1．3．1 药材研究现状

1．3．2 芪胶升白胶囊生产过程研究现状

1．3．3 芪胶升白胶囊成品研究现状

1．4 本文研究内容与思路

2 疏血通注射液生产过程的快速质控体系构建研究及应用

2．1 引言

2．2 实验试剂和实验仪器

2．3 含量测定方法

2．3．1 水分含量测定

2．3．2 可溶性固形物含量(SSC)测定方法

2．3．3 次黄嘌呤(HX)含量测定方法

2．3．4 多糖(PS)含量测定方法

2．3．5 多肽(PP)含量测定方法

2．4 原药材的快速质控体系构建研究

2．4．1 水蛭地龙药材NIRS采集

2．4．2 质控指标含量

2．4．3 光谱数据预处理方法

2．4．4 异常点判别分析

2．4．5 基于MD、LD和PCSD的模型与基于MD、LD的模型比较

2．4．6 近红外定量校正模型建立和验证

2．4．7 讨论与小结

2．5 浸渍过程快速质控体系构建的关键技术研究及应用

2．5．1 浸渍过程NIRS采集

2．5．2 质控指标含量

2．5．3 光谱数据预处理方法和建模方法

2．5．4 水蛭浸渍过程质控指标模型的建立和验证

2．5．5 地龙浸渍过程质控指标模型的建立和验证

2．5．6 小结与讨论

2．6 冻融过程快速质控体系构建的关键技术研究及应用

2．6．1 NIRS采集

2．6．2 质控指标含量

2．6．3 异常点判别分析

2．6．4 光谱波段和光谱预处理方法选择

2．6．5 模型建立和验证

2．6．6 小结和讨论

2．7 膜过滤过程快速质控体系构建的关键技术研究及应用

2．7．1 膜过滤过程NIRS采集

2．7．2 质控指标含量

2．7．3 SSC定量分析模型

2．7．4 HX定量校正模型

2．7．5 PS定量分析模型

2．7．6 PP定量分析模型

2．7．7 小结与讨论

2．8 本章总结

3 芪胶升白胶囊生产过程的快速质控体系构建研究及应用

3．1 引言

3．2 实验试剂和实验器材

3．3 含量测定方法

3．3．1 密度值测定方法

3．3．2 淫羊藿苷测定方法

3．3．3 总黄酮测定方法

3．3．4 黄芪甲苷测定方法

3．3．5 总皂苷测定方法

3．4 黄芪和淫羊藿药材的快速质控体系构建研究

3．4．1 光谱采集

3．4．2 样品含量测定

3．4．4 定量分析模型的建立

3．4．5 小结与讨论

3．5 提取过程快速质控体系构建的关键技术研究及应用

3．5．1 样品采集和NIRS采集

3．5．2 样品含量测定

3．5．3 定量分析模型的建立

3．5．4 小结与讨论

3．6 浓缩过程快速质控体系构建的关键技术研究及应用

3．6．1 样品采集和光谱采集

3．6．2 样品含量测定

3．6．4 定量分析模型的建立

3．6．5 小结与讨论

3．7 本章总结

4 总结与展望

参考文献

作者简历及在学期间所取得的科研成果