多巴胺受体在药物成瘾以及帕金森病中功能的研究

摘要

多巴胺神经递质是哺乳动物中枢神经内最重要的递质之一,属于儿茶酚胺类.通过结合于多巴胺受体不同亚基,多巴胺神经递质在运动行为、认知、情感、奖赏、正性增强,进食以及内分泌调控中发挥重要的作用.根据其基因同源性、药理学反应以及偶联G蛋白亚型的不同,多巴胺受体分为D1类受体(D1,D5)和D2类受体(D2,D3,D4),广泛分布于纹状体、伏隔核、黑质、前脑皮层等脑区.目前比较明确的三条通路中,黑质一纹状体通路和皮层中脑边缘叶通路分别调节控制着躯体运动协调和奖赏、加强、药物成瘾等功能.多巴胺神经元状态、突触间隙递质数量和受体功能的变化在神经退行性疾病(如帕金森病、精神抑郁症)以及神经精神性疾病(如药物成瘾)过程中发挥了关键作用. 帕金森病是一种常见的神经退行性疾病,其主要的临床症状表现为运动协调功能下降,如静止时震颤、运动缓慢、自主运动减少等.直接的发病原因为黑质致密部大量(50﹪-70﹪)多巴胺神经元的缺失.帕金森病的发病机制目前仍未完全明了,除了如Parkin,共核蛋白等基因突变导致非正常的蛋白折叠外；来自于细胞内外的氧化压力,如线粒体功能失常,多巴胺代谢产物增加也在多巴胺能神经元退行性变过程中推波助澜.本研究将利用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导氧化损伤,以模拟帕金森病发病机制,并通过多巴胺D1受体基因敲除小鼠和D3受体基因敲除小鼠在用药前后的不同行为学反应来探求多巴胺受体亚基在帕金森病发病及病程进展中的作用.实验结果表明,多巴胺D1受体在运动调控中发挥了决定性的作用,而多巴胺D3受体则有可能参与了MPP<'+>的胞内重摄取过程,介导了对细胞外源性氧化损伤. 药物成瘾是一种顽固的、极易复发的精神疾病,表现为不顾后果的强烈的精神兴奋类药物渴求与摄取.药物成瘾具有长期记忆的特点,相关神经元的连接、交流必然发生相关改变以储存记忆,可体现为神经突触可塑性.已知纹状体、伏隔核等脑区的D1受体可以介导可卡因等药物诱导的基因表达的改变,并引起相关的自主运动超敏以及对药物的条件性位置偏爱等反应.在纹状体和伏隔核中,中等棘突神经元(medirumspiny neuron,MsN) 的棘突是兴奋性神经元突触后连接的靶点,其形态、分布、密度的改变可以间接体现神经元突触可塑性的变化,而多巴胺D1受体也被证明存在于棘突的颈部位置.我们推断多巴胺D1受体介导了可卡因诱导的神经突触可塑性的改变,并且成为药物成瘾的细胞生物学基础.本研究利用多巴胺D1受体基因敲除小鼠以及D1特异性拮抗剂SCH23390；D2特异性拮抗剂Raclopride；ERK特异性阻断剂SL327；以及NMDA受体竞争性拮抗剂CPP来验证D1受体在神经突触可塑性中的作用.结果发现,多巴胺Dl受体介导了可卡因诱导的神经突触可塑性,D2受体在此过程中无明显作用；而谷氨酸NMDA受体与多巴胺D1受体在此过程中协同作用,ERK激酶信号通路介导了上述两神经递质系统的作用.

目录

文摘

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第一部分多巴胺D1受体介导的可卡因诱导的神经突触可塑性

引言

材料与方法

结果

讨论

结论

第二部分运用6-OHDA和MPTP两种方法建立小鼠帕金森病运动障碍模型的比较

引言

材料与方法

结果

讨论

结论

第三部分D1和D3受体对MPTP诱导的多巴胺能神经元损伤的不同作用

引言

材料与方法

讨论

结论

参考文献

综述中脑边缘多巴胺系统在药物成瘾中的研究

博士在读期间发表论文

致谢