AML和MDS靶向治疗机制研究和上海CML疾病调查

摘要

第一部分
　　 硼替佐米联合丙戊酸诱导急性髓细胞性白血病和骨髓增生异常综合症细胞凋亡的机制研究
　　 本研究目的是为了探讨蛋白酶体抑制剂硼替佐米与组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸联合作用在人类急性髓细胞性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的作用机制。结果显示硼替佐米和丙戊酸联用对AML和MDS细胞株的增殖有协同抑制作用。而且两药联用可导致线粒体跨膜电位下降,激活caspase家族,协同诱导细胞凋亡。伴有抑凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1下调,促凋亡蛋白Bax上调。同时促进ROS产生。另外,硼替佐米和丙戊酸联用诱导凋亡的作用涉及多条信号途径及相关蛋白。包括抑制核转录因子NF-κB的表达,下调Raf/MEK/ERK级联反应,上调JNK和P38表达。细胞周期分析显示两药联用可导致G2/M期阻滞。同时伴有AKT,CyclinD1和CDC2下调,P21水平上调。最后,两药联用作用于AML和MDS患者原代细胞可以产生显著的增殖抑制和诱导凋亡。总之,硼替佐米和丙戊酸联用对于AML和MDS是一个较有前景的治疗方案。
　　 第二部分
　　 2001年-2006年上海初发慢性粒细胞性白血病总结
　　 为了对上海地区近几年慢性粒细胞性白血病(CML)患者的发病、治疗和预后情况进行全面的评估,我们联合上海疾病预防控制中心和21家分布于上海各区县的综合性医院,对2001年1月1日至2006年12月31日期间初发的,上海户籍的CML患者进行了回顾性总结。总共543例初发患者进入了评估统计。
　　 研究发现上海地区从2001年到2006年,CML发病率呈现逐年上升的趋势；发病年龄集中于中年,尤其集中于40-60岁年龄段(49.2％),呈现年轻化的趋势；男性发病率高于女性；初发诊断时大多数患者(接近90％)处于慢性期。
　　 上海地区的CML患者接受的治疗方法包括羟基脲,干扰素,伊马替尼,干细胞移植,化疗和中医中药。其中羟基脲、干扰素和伊马替尼是应用最广泛的治疗方法。接受伊马替尼治疗的患者自2004年起逐年上升。接受伊马替尼治疗的慢性期患者,92.2％获得完全血液学反应(CHR),64.3％获得完全细胞遗传学反应(CCyR),疗效显著优于羟基脲和干扰素。伊马替尼组的总生存率(OS)和疾病无进展生存率(PFS)也显著高于羟基脲和干扰素。
　　 伊马替尼和干细胞移植属于根治性治疗,而干扰素和其它传统化疗都属于姑息性治疗。对于只能获得血液学反应而无法获得细胞遗传学反应的患者应建议其接受更积极的治疗方案。应对所有患者进行规范、定期的检查和随访,从而有利于医生对患者病情的监测,同时在治疗无效或疾病变化时及时调整治疗方案。最后,本次统计人群中,移植的病例数较少,所以统计显示和其它治疗方法疗效无显著性差异。有待于扩大样本数对其进一步评估。

目录

文摘

英文文摘

第一部分 硼替佐米联合丙戊酸诱导急性髓细胞性白血病和骨髓增生异常综合征细胞凋亡的机制研究

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

第二部分 2001年-2006年上海初发慢性粒细胞性白血病总结

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

综述

参考文献

致谢

附录