阿托伐他汀对动脉粥样硬化兔粥样斑块及Toll样受体4信号通路的影响

摘要

动脉粥样硬化是一种多因素疾病，随着社会人口老龄化的加重，以动脉粥样硬化易损斑块破裂为罪魁祸首的心脑血管疾病严重危害人类健康。虽然近年来介入手术（PCI术）因其显著疗效得到了广泛的应用，但由于动脉粥样硬化病变的全身性特点，PCI术则显示了其作用的局限性，药物干预仍为治疗的基础。多年来大量动脉粥样硬化的相关因素被证实，尽管其确切病理机制仍未明确，但已有研究证明免疫炎症与动脉粥样硬化及易损斑块破裂密切相关。因此探索动脉粥样硬化发病机制、强化药物治疗以稳定易损斑块成为研究的重点。
　　研究目的:
　　探讨短期内不同剂量阿托伐他汀对动脉粥样硬化家兔模型动脉粥样斑块成分及稳定性、Toll样受体4(Toll like receptor,TLR4)的表达及其介导的下游信号单核细胞趋化蛋白(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、转化生长因子β（Transforming growth factor-β，TGF-β）血清水平的影响。
　　研究方法:
　　1.选取健康新西兰大白兔40只;
　　2.根据随机数表分为对照组（n=10），模型组(n=10)，阿托伐他汀低剂量组（n=10）及阿托伐他汀高剂量组（n=10），除对照组外其它3组均通过8周高脂喂养联合腹主动脉球囊损伤术建立动脉粥样硬化模型。8周建模结束后，模型组继续给予单纯高脂喂养，阿托伐他汀低、高剂量两组在高脂喂养的同时分别给予1mg/(kg·d)和5mg/(kg·d)不同剂量药物干预2周;
　　3.在实验开始，药物干预前及药物干预后分别抽取静脉血;
　　4.应用全自动生化仪检测血清血脂水平;应用ELISA法检测炎性因子MCP-1、TGF-β的血清浓度;应用HE染色观察斑块组织形态学变化，应用天狼猩红染色及Masson染色观察粥样斑块成分及胶原纤维含量;应用免疫组化及Western Blot技术检测TLR4的表达情况。
　　试验结果:
　　1.病理形态学变化:对照组血管内皮细胞完整排列有序，内弹力膜完好。中膜平滑肌细胞整齐无增生，无粥样斑块形成;模型组血管内皮细胞变性、缺失，内膜下大量泡沫细胞浸润，内弹力膜断裂，平滑肌细胞排列紊乱，体积增大，斑块表面仅有少量胶原纤维形成的薄纤维帽覆盖;阿托伐他汀低剂量组内膜下有较多泡沫细胞，与模型组相比纤维帽增厚;高剂量组较模型组动脉粥样硬化程度明显减低，内皮细胞部分缺失，内膜下泡沫细胞减少，中膜平滑肌细胞排列较整齐，增生减轻，纤维帽增厚，胶原纤维明显增多。
　　2.建立动脉粥样硬化模型3组血清TG,TC，LDL-C水平明显高于对照组(P＜0.05)，药物干预后阿托伐他汀低、高剂量两组上述指标明显低于同期模型组（P＜0.05），且高剂量组降低更加明显(P＜0.01)。
　　3.与对照组相比，建立动脉粥样硬化模型的3组TLR4的表达和TLR4下游信号分子MCP-1血清浓度水平明显升高(P＜0.05)，TGF-β水平明显降低（P＜0.05）。其中阿托伐他汀低、高剂量两组血清MCP-1水平显著低于模型组(P＜0.05)，且高剂量他汀组比低剂量组降低更为明显(P＜0.01);阿托伐他汀低、高剂量两组TGF-β水平显著高于模型组(P＜0.05)，且高剂量他汀组比低剂量组升高更为明显（P＜0.01）。
　　结论及意义:
　　1.阿托伐他汀可以在短期内调节TG,TC，LDL-C水平，并通过增加斑块内胶原纤维含量稳定易损斑块。
　　2.阿托伐他汀可以通过抑制TLR4信号通路中TLR4蛋白的表达及调节其下游信号分子的释放发挥抗动脉粥样硬化作用。
　　3.阿托伐他汀调节血清TG,TC，LDL-C水平及TLR4信号通路的作用具有剂量依赖性。