人脑发育的DTI研究：生前大脑微结构与生后边缘系统纤维发育特点

摘要

文章分为两部分进行阐述。
　　第一部分 胎儿以及围产期人脑DTI模板:在大脑皮质和白质纤维的微结构中的应用
　　目的:
　　在妊娠周期后半阶段胎儿大脑内微结构变化复杂，神经细胞树突生长、突触形成、白质纤维束发育等并行的微结构变化使胎儿大脑逐渐变一个由成多个相互联系的功能脑区的集合。因此，研究妊娠周期后半阶段胎儿大脑发育的微结构变化有助于更好的理解人脑高级认知功能的发育以及发育性神经精神疾病的机制。弥散张量成像(DTI)是目前唯一能够非侵入性观察观察活体胎儿大脑内微结构变化的工具，基于高清晰度、高信噪比DTI平均脑模板的弥散张量参数测量可以更准确的反应大脑内微结构变化，因此，本课题的目的是:
　　创建高清晰度高信噪比的胎儿大脑DTI平均模板。
　　基于胎儿大脑DTI平均脑模板测量妊娠周期后半阶段胎儿大脑皮层区域化发育的微结构变化。
　　基于胎儿大脑DTI平均脑模板测量妊娠周期后半阶段胎儿大脑内主要白质纤维束发育的微结构变化。
　　方法:
　　本课题获取36例胎儿及新生儿个体，包括10例19-20孕周尸体大脑标本、13例35孕周新生儿以及13例40孕周新生儿活体的高清晰度、高信噪比DTI数据。
　　胎儿大脑DTI平均脑模板的建立:将三个时间点所有个体的b0和DTI数据分别仿射变换配准到模板空间后，挑选大脑形态较好个体的b0和FA图作为个体脑模板，并将其他个体非线性配准到个体脑模板，平均非线性配准后的FA图生成19-20、35和40孕周的DTI平均脑模板。
　　大脑皮质的发育测量:
　　分割大脑皮质后，利用Amira软件三维重建大脑皮质表面并将大脑皮质的FA值投射到大脑表面;在三维大脑表面手动绘制12个功能感兴趣区(ROI)，包括听觉皮质(A1C)、前扣带回皮质(ALC)、Broca区(BA)、背外侧前额皮质(DPC)、顶下区皮质(IPC)、运动皮质(M1C)、框额皮质(OPC)、内侧前额皮质(MFC)、躯体感觉皮质(S1C)、枕上皮质(SOC)、颞上皮质(STC)和腹侧前额皮质(VFC)。获取每个感兴趣区内的平均FA值:
　　主要白质纤维束的发育测量:使用DTIStudion软件追踪大脑内白质纤维束，包括扣带纤维的扣带回部分(CGC)、扣带纤维的海马投射部分(CGH)、皮质脊髓束(CST)、胼胝体小钳(Fmi nor)、胼胝体大钳(Fmajor)、额枕下束(IFO)、下纵束(ILF)、上纵束(SLF)和钩束(UNC)，提取每个个体的白质纤维骨架，附加白质纤维束蒙版(mask)并计算纤维束蒙版内白质骨架上所有体素(voxel)的平均FA、AD、RD和MD值。
　　结果:
　　19-20、35和40孕周的胎儿大脑的DTI平均脑模板。
　　在妊娠周期后半阶段整个大脑皮质FA值呈孕龄相关下降趋势，表明大脑皮质逐渐成熟;大脑皮质FA值的不均质下降说明大脑皮质分化成具有不同细胞构筑和功能的脑区。
　　对ROI FA值的测量:除感觉、运动和Broca区外，所有脑区的FA值在35到40孕周均加速下降，表明胎儿大脑皮质在围产期加速成熟;感觉、运动区FA值在40孕周明显低于其他脑区，Broca区FA值在40孕周高于其他脑区，说明大脑皮质不同脑区有功能相关的发育顺序:感觉、运动区发育较快，Broca区发育缓慢。
　　纤维追踪结果显示发育较早的纤维束包括:扣带纤维的扣带回部分、皮质脊髓束、胼胝体小钳、额枕下束和钩束。
　　19到35孕周纤维束的FA值显著升高;35到40孕周投射纤维束、边缘系统纤维束和胼胝体纤维FA值没有明显统计学差异，而联络纤维FA值显著升高。
　　结论:
　　在妊娠周期后半阶段，大脑皮质的不同区域发育出现时间和空间差异。不同脑区的发育差异可能与突触形成的区域性发育和胶质细胞支架的退化有关。在功能上，脑区的发育顺序与功能的发育顺序大体一致，说明脑功能的发育可能会促进相关脑区的成熟。尽管胎儿阶段白质纤维束尚未开始髓鞘化，但是不同纤维束仍体现发育的特异性，投射纤维、边缘系统纤维和胼胝体纤维发育较快，而与高级认知功能相关的联络纤维发育滞后，这可能是早产儿纤维发育脆弱性的解剖学基础。
　　第二部分 边缘系统纤维长度、微结构及解剖连接的正常发育
　　目的:
　　边缘系统纤维包括扣带纤维和穹窿，是连接大脑皮质和边缘系统灰质结构的主要纤维束，与记忆、注意功能关系密切。边缘系统纤维的异常发于与精神分裂症、抑郁症等发育性精神神经疾病有关。系统的描述边缘系统纤维的大体形态、微结构以及功能发育过程有助于理解该纤维的功能及与相关疾病的关系。因此，本课题的目的是:
　　通过测量边缘系统纤维长度的变化观察纤维形态的发育;
　　通过测量边缘系统弥散张量参数的变化观察纤维微结构的发育;
　　观察扣带纤维扣带回部分与默认网络中后扣带回皮质-内侧前额皮质(PCC-mPFC)功能连接的发育关系。
　　方法:
　　本课题采集了59名0-25岁健康志愿者的DTI数据，并从中挑选了3名新生儿和3名18岁成人，收集了共6名志愿者的功能学(fMRI)数据。
　　重建了所有志愿者的边缘系统纤维。
　　将最长10％的纤维长度的平均值定义为整体纤维的长度，称为原始纤维长度;用矢状位大脑前后最长距离标准化原始纤维长度，称为标准化纤维长度。
　　获取纤维束蒙版内所有体素弥散张量参数（FA、AD、RD和MD）的平均值作为矫正前纤维的弥散张量参数;使用自由水消除(free water elimination)技术消除脑内自由水弥散对弥散张量参数的偏差，再次获取纤维束蒙版内所有体素弥散张量参数的平均值作为矫正后纤维的弥散张量参数。按照矢状位扣带纤维主干最前点和最后点的连线的平均三等分点将扣带纤维分为三等分，分别命名为分区1、2和3，其中1为进入额叶的部分，3为进入枕叶的部分。测量3个分区的弥散张量参数。
　　fMRI图像经过头动校正、空间平滑、信号强度标准化和高通滤波器截止频率等预处理后，采用独立成分分析(ICA)算法处理功能学数据建立默认网络。将默认网络配准到DTI空间，用Amira同时三维重建默认网络激活脑区和扣带纤维扣带回部分。
　　结果:
　　边缘系统纤维的原始纤维长呈度年龄相关的增长趋势，标准化后，仅扣带纤维扣带回部分纤维长度随年龄增长，扣带纤维海马部分和穹窿纤维长度均未显示年龄相关性。
　　矫正前、后弥散张量参数有显著的差异，且差异的大小与纤维的位置和弥散张量参数的选择有关。
　　扣带纤维发育过程中FA、AD、RD、MD值呈年龄相关性改变，且相关关系可用对数函数曲线表示，穹窿矫正后RD值与年龄的关系可用二项式函数函数曲线表示，RD值在15岁左右达到最低点，说明穹窿发育完成。穹窿矫正前、后AD和MD值无年龄相关性改变。
　　扣带纤维扣带回部分3个分区的弥散张量参数有显著统计学差异:分区2FA值最高，AD、RD、MD值最低;而分区1AD、RD、MD值最高。
　　扣带纤维扣带回部分纤维长度和弥散张量参数均有显著的左右差异，左侧纤维长度和FA值均高于右侧。其中左侧分区1和2的FA值高于右侧，AD、RD和MD值低于右侧，而分区3无明显左右差异。扣带纤维海马投射部分的纤维长度及弥散张量参数均无侧化差异。
　　新生儿阶段PCC-mPFC解剖学连接和功能连接已建立，且与成人连接模式类似，说明未成熟的扣带纤维扣带回部分已经在默认网络中扮演重要角色。
　　结论:
　　边缘系统纤维的发育呈现时间差异性:穹窿发育最早，尽管扣带纤维两个部分的微结构无差异，但是扣带回部分的纤维长度滞后于海马投射部分。扣带纤维扣带回部分的发育呈现时间差异性:分区1微结构改变滞后于分区2和3。此外，扣带纤维扣带回部分的侧化现象主要体现在纤维的前半部分，这解释了左前部分扣带纤维损伤造成的注意和记忆功能的缺失。新生儿PCC-mPFC解剖连接和功能连接的建立说明未成熟的扣带纤维扣带回部分已经在默认网络中扮演重要角色。

目录

声明

摘要

英文缩略词和中文对照

第一部分 胎儿以及围产期人脑模板：在大脑皮质和白质纤维的微结构中的应用

前言

材料与方法

结果

讨论

第二部分 边缘系统纤维长度、微结构及解剖连接的正常发育

前言

材料与方法

结果

讨论

参考文献

综述

致谢

博士在读期间发表论文目录

English paper 1 Fetal and perinatal human brain template：Application to early microstructural development of cerebral cortex and white matter

Introduction

Materials and Methods

Results

Discussion

References

English paper 2 Length, microstructure and connection of limbic fibers in normal brain development

Introduction

Material and Methods

Results

Discussion

References

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