2-乙内酰硫脲类和二氢苯并呋喃乙酸类手性药物衍生物及其中间体的色谱分离研究

摘要

众所周知，手性药物的不同对映体可能具有不同的药理学、药动学和毒理学性质。在制药工业领域，制备光学纯度高的手性药物应用于临床，不仅能够避免无效（不良）对映异构体可能引起的毒副作用，还能够降低给药剂量、减少无效对映异构体在体内的代谢过程和风险。因此研究手性药物及其类药衍生物和关键中间体的手性光学纯度质控技术，已成为当前医药行业的一个热点研究领域。特别是我国当前正处于迈向创新药物研究的关键阶段，大量新型骨架结构的手性药物及其类药衍生物不断涌现，控制其手性光学纯度也已成为我国当前重大新药创制领域急需解决的关键问题。近年来，通过色谱技术对手性药物进行拆分并进行质量控制研究已成为国际制药领域最重要的研究手段。本论文也正是应用手性色谱分离技术，研究了两类手性药物的类药衍生物和关键中间体的拆分和质控方法。
　　2-乙内酰硫脲类化合物作为一种五元杂环化合物，具有多种生物和化学活性，已广泛应用于生命科学领域、农学研究领域及合成化学领域。过去该类结构的化合物曾发现具有抗菌和抗肿瘤方面的治疗用途。近年来发现的2-乙内酰硫脲类手性药物Nec-1是近年新报道的创新型药物靶标RIP1激酶的抑制剂，该类结构也是首次被发现具有细胞坏死性调亡抑制作用的类药分子。由于该类化合物的结构中存在一个手性中心，且R异构体的生理活性明显高于S异构体。因此，建立2-乙内酰硫脲类手性类药衍生物的色谱拆分方法，对于探索该类手性化合物的新型制备方法和质控技术具有重要意义。
　　GPR40是一种主要分布于胰腺β细胞，肠道K和L细胞的G蛋白偶联受体。该受体可被游离长链脂肪酸激活，使细胞内钙离子浓度升高，促进胰岛素的释放，因此被认为是治疗Ⅱ型糖尿病的新型药物靶点。GPR40激动剂的结构较多，其中活性较好且研究较多的是二氢苯并呋喃乙酸衍生物。二氢苯并呋喃类药物的分子结构中有一个手性中心，不同构型的化合物的活性不同。因此，建立快速拆分该类化合物的分析方法，控制其含量十分必要。
　　本论文首次采用多糖衍生化的手性固定相Chiralpak IA柱和Chiralpak IC柱对8个乙内酰硫脲化合物和3个二氢苯并呋喃乙酸衍生物进行了手性色谱分离研究。在正相体系下系统考察上述手性药物或中间体的分离条件，研究了流动相中醇的种类，浓度及色谱柱温度对手性分离的影响，并通过计算热力学常数，初步探讨了上述手性药物的手性分离机制。部分手性化合物存在溶剂种类诱导的和温度诱导的流出顺序反转现象，其分离过程涉及熵驱动或焓驱动两种机制。另外，初步应用毛细管电泳方法，成功的完成了手性二氢苯并呋喃乙酸甲酯的拆分，为相关手性药物的中间体质量控制提供了新型简便的测试方法。

目录

声明

摘要

符号说明

1．1 手性药物及其发展

1．2 色谱分离技术

1．2．1 多糖类手性固定相

1．2．2 合成类高分子聚合物固定相

1．2．3 环糊精类手性固定相

1．2．4 大环抗生素类手性固定相

1．2．5 手性冠醚类手性固定相

1．2．6 蛋白质类手性固定相

1．2．7 供体-受体手性固定相

1．3 毛细管电泳色谱(CE)

1．4 手性拆分机制

1．5 本论文研究目标

第二章 2-乙内酰硫脲类手性衍生物的手性分离

第一节 2-乙内酰硫脲手性衍生物在Chiralpak IC柱上的手性分离

2．1．1 实验部分

2．1．2 实验结果与讨论

2．1．3 小结

第二节 2-乙内酰硫脲手性衍生物在Chiralpak IA柱上的手性分离

2．2．1 实验部分

2．2．2 实验结果与讨论

2．2．3 小结

第三章 二氢苯并呋喃乙酸类衍生物的手性分离

第一节 手性固定相法拆分二氢苯并呋喃乙酸衍生物

3．1．1 实验部分

3．1．2 实验结果与讨论

3．1．3 小结

第二节 毛细管电泳法手性拆分2-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

3．2．1 仪器与试药

3．2．2 实验方法

3．2．3 分离条件的优化

3．2．4 方法学验证

3．2．5 小结

附表

第四章 总结与展望

参考文献

致谢

硕士期间发表的文章