A型肉毒毒素（衡力）治疗脑卒中后上肢痉挛的安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究

摘要

目的：
　　评价衡力（兰州生物制品研究所有限责任公司制造）的200单位注射剂量，对脑卒中后痉挛上肢治疗的安全性及有效性，若合并拇指张力增高的受试者则注射240单位。
　　方法：
　　1.研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂、平行对照临床试验。本试验实验数据仅为本中心所入选病例。
　　2.研究对象：2014年10月至2015年4月在华中科技大学同济医学院附属同济医院就诊入组的脑卒中伴上肢痉挛的患者22例，入组前于基线期自动退出1例，按入组时间顺序随机分至衡力组和安慰剂组，其中衡力组14例，安慰剂组7例。
　　3.治疗方法：衡力组予衡力（A型肉毒毒素）痉挛上肢注射治疗；安慰剂组予以安慰剂痉挛上肢注射治疗。
　　4.观察指标及时间点：一般人口学资料在治疗前调查作为基线期；改良Ashworth痉挛量表（Modified Ashworth scale，MAS）和残疾评定量表（Disability Assessment Scale，DAS）、Hmax/Mmax、简易Fugl-Meyer量表及受试者生命体征在基线期、0天、1周、4周、6周、8周、12周、16周、18周各评估1次；总体评估量表在治疗后1周、4周、6周、8周、12周、16周、18周各评估1次；血尿常规、血生化和心电图在基线期、6周、12周、18周周结束时各检测1次；尿妊娠试验（育龄期妇女）、乙肝表面抗原和抗HCV在基线期、12周、18周周结束时各检测1次记录两组治疗后不良事件。
　　结果：
　　基线资料
　　本研究实际纳入病例21例，其中衡力组14例，安慰剂组7例，两组年龄、身高、体重分布基线比较，经成组 t检验体重分布比较，无显著统计学差异（P>0.05），具有可比性。
　　主要疗效指标
　　2.1.改良Ashworth痉挛量表（Modified Ashworth scale，MAS）疗效评定
　　治疗后1周、4周、8周、12周个时间点衡力组与安慰剂组组间比较，腕屈肌、四指屈肌、拇指屈肌的肌张力MAS评级，经卡方检验：衡力组较基线的MAS评级降低，P<0.05，有统计学差异；安慰剂组较基线的MAS评级变化无差异，P>0.05。衡力组优于安慰剂组。经卡方检验，有统计学差异(P<0.05)，衡力组优于安慰剂组。
　　2.2.残疾评定量表（Disability Assessment Scale，DAS）疗效评定
　　2.2.1.受试者在注射治疗后0天、1周、4周、6周、8周、12周、16周、18周8个随访点，经卡方检验：衡力组较基线的DAS评级降低，P<0.05，均有统计学差异。核心研究期，即注射后0天、1周、4周、6周、8周、12周，安慰剂组较基线的DAS评级变化无差异，P>0.05；扩展研究期，各访视点，16周和18周，安慰剂组较基线期的DAS评级比较，P<0.05，有统计学差异。
　　2.2.2.衡力组4周、6周随访点组内变化值，同安慰剂组12周、18周访视组内化值相比，经卡方检验，P>0.05，无统计学差异。
　　2.3.总体评估量表（Global Assessment Scale，GAS）评定
　　2.3.1.组内比较
　　医师在注射后每次随访时时使用 GAS评分，衡力组各个访视点同基线值比较，经卡方检验，P<0.05，有统计学差异。安慰剂组1周、4周、6周、12周的访视点GAS评分值同基线值对比，经卡方检验，P>0.05，无统计学差异；安慰剂组16周、18周访视点GAS评分值同基线值比较，经卡方检验，P<0.05，有统计学差异。
　　2.3.2.组间对比
　　0天、1周、4周、6周、12周这五个随访期，衡力组和安慰剂组相对应的GAS评分各对应比较，经卡方检验，各点P<0.05，有统计学差异。
　　16周、18周访视期GAS值组间对应比较，P值均大于0.05，无统计学差异。
　　2.4.同一治疗点组间相比较，即安慰剂组：12周安慰剂+6周注射用A型肉毒毒素（衡力）；衡力组6周时。
　　2.4.1.安慰剂组18周时MAS、DAS评分较基线时的改变与衡力组6周时MAS、DAS评分较基线时的改变，P值均大于0.05，无统计学差异。
　　2.4.2.安慰剂组18周时GAS评分较基线时的改变与衡力组6周时GAS评分较基线时的改变，P值大于0.05，无统计学差异。
　　2.5.Hmax/Mmax
　　2.5.1.受试者在注射治疗后0天、1周、4周、6周、8周、12周、16周、18周8个随访点，经卡方检验：衡力组较基线的Hmax/Mmax降低，P<0.05，均有统计学差异。核心研究期，即注射后0天、1周、4周、6周、8周、12周，安慰剂组较基线的Hmax/Mmax变化无统计学差异，P>0.05；扩展研究期，各访视点，16周和18周，安慰剂组较基线期的Hmax/Mmax比较，P<0.05，有统计学差异。
　　2.5.2.衡力组4周、6周随访点组内变化值，同安慰剂组12周、18周访视组内化值相比，经卡方检验，P>0.05，无明显统计学差异。
　　2.6.简易Fugl-Meyer量表
　　受试者在注射治疗后0天、1周、4周、6周、8周、12周、16周、18周8个随访点，经卡方检验：衡力组较基线的简易 Fugl-Meyer量表的评分升高，P<0.05，均有统计学差异。核心研究期，即注射后0天、1周、4周、6周、8周、12周，安慰剂组较基线的简易Fugl-Meyer量表的评分升变化无差异，P>0.05；扩展研究期，各访视点，16周和18周，安慰剂组较基线期的简易Fugl-Meyer量表的评分比较，P<0.05，有统计学差异。
　　3.治疗安全性
　　治疗前和治疗后1周、6周、12周、18周结束时，两组患者血尿常规、肝肾功和心电图均未见明显异常；入组后两组患者均无增加合并用药；治疗后第1周、4周、6周、12周、16周、18周，衡力组及安慰剂组均未见副反应，经Z检验，无统计学差异（P>0.05）。治疗全过程中两组均未见发生不良事件和严重不良事件。
　　4.脱落与剔除病例
　　在治疗过程中，脱落总脱落病例数3例，脱落率为13.63％，低于20%。入选病例均符合研究需求。
　　结论：
　　衡力（A型肉毒毒素）于肌腹内注射，在脑卒中后上肢痉挛治疗中副反应小，治疗效果及安全性好，患者依从性较好。
　　创新性
　　1.国内首次进行衡力（A型肉毒毒素）的随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究，来验证其在治疗脑卒中后上肢痉挛中的有效性和安全性，为衡力（A型肉毒毒素）在临床中的应用提供安全有效的证明。
　　2.首次按照药品临床试验管理规范(Good Clinical Practice，GCP)的要求进行顶层设计，用合理统计学方法对衡力治疗脑卒中后上肢痉挛进行严格的临床评价。

目录

声明

主要英文缩略词表

前言

1序言

对象与方法

1.研究对象

2.研究方法

3.研究用药物及给药方案

4.研究流程

5.观察指标

6.有效性及安全性评价

9.质量控制和质量保证

10.资料保存与总结

11.伦理原则

结果

1.病例完成情况

2.基线资料

3.有效性分析

4.安全性分析

讨论

1.A型肉毒毒素的作用

2.脑卒中伴随上肢痉挛

研究的不足及展望

1.样本量偏小致试验结果可能偏倚

2.患者依从性是试验实施过程中的主要挑战

3.实施前瞻性、多中心、大样本的RCT

参考文献

综述:脑卒中后痉挛的中西医临床研究进展

致谢

附件1：注射用A型肉毒毒素使用注意事项

附件2：注射用A型肉毒毒素中毒事件处理方法

附件3：过敏反应处理预案

附件4：改良Ashworth量表标准

附件5：残疾评定量表

附件6：总体评估量表

附件7：简易Fugl-Meyer评分量表

附件8：华中科技大学同济医学院附属同济医院实验动物伦理委员会批准件

附件9：华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准件