肾纤维化中巨噬细胞参与淋巴管新生的作用和机制研究

摘要

肾纤维化是各种慢性肾脏病（CKD）向终末期肾脏病（ESRD）进展的共同通路，而炎症是纤维化发生发展的重要机制。在炎症相关的众多细胞和因子中，巨噬细胞在纤维化发生发展中起着极其重要的作用，其活化状态不同作用不尽相同。淋巴管是炎症领域的新热点，除在生理状态下参与维持体液平衡、吸收营养物质，还在肿瘤迁移、移植排斥、损伤修复等多种病理状态发生重要作用。各种组织中，巨噬细胞通过直接和间接机制参与淋巴管新生，调节炎症反应；而巨噬细胞成熟分化被认为与自噬有关，经典促淋巴管生长因子血管内皮生长因子C(VEGF-C)据报道可以调节自噬。近来有报道淋巴管新生与肾纤维化有关。因此我们推测，巨噬细胞与肾纤维化淋巴管新生之间存在密切联系，其机制与自噬有关。在本研究中，我们通过体内外实验探讨肾间质中淋巴管新生与纤维化和巨噬细胞浸润的关系，以及巨噬细胞参与淋巴管新生机制。我们研究发现在不同纤维化模型中均存在巨噬细胞浸润、淋巴管新生和肾脏纤维化，且淋巴管新生与纤维化程度和巨噬细胞浸润呈正相关。同时我们发现巨噬细胞经典活化型（M1）比替代活化型（M2）和静息型（M0）更可能分化为淋巴管内皮细胞（LEC），且VEGF-C可以促进M1分化，转分化为LEC潜能增加；抑制VEGF-C/VEGFR3通路后，可以逆转此效应。而VEGF-C能够抑制巨噬细胞自噬，抑制VEGF-C/VEGFR3通路增加巨噬细胞自噬。自噬诱导剂雷帕霉素也会削弱巨噬细胞向M1分化，降低其分化为L EC潜能。综上所述，肾纤维化中VEGF-C通过下调巨噬细胞自噬，使之向M1分化增加，进一步增强转分化为LEC潜能，促进淋巴管新生。

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前言

参考文献

第一部分 肾纤维化中淋巴管新生与巨噬细胞浸润的关系研究

前言

材料和方法

结果

讨论

参考文献

第二部分 肾纤维化中巨噬细胞通过VEGF-C/VEGF R3通路转分化为淋巴管内皮细胞

前言

材料和方法

结果

讨论

参考文献

第三部分 VEGF-C/VEGF R3通路调控巨噬细胞自噬促进其向淋巴管内皮细胞转分化的机制

前言

材料和方法

结果

讨论

参考文献

总结

综述: 肾脏病中的淋巴管新生

英文缩略词表（附录1）

博士期间已发表文章（附录2）

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