CYP2C19基因多态性指导下的个体化抗血小板治疗

摘要

目的:氯吡格雷抵抗(Clopidogrel resistance，CR)增加冠脉支架植入术后不良心血管事件的发生，而CR又与CYP2C19基因多态性有关，但是根据基因多态性及早调整经皮冠状动脉介入(Percutaneous coronaryinterention，PCI)术后抗血小板治疗能否降低心血管不良事件并不明确。本研究旨在探讨根据CYP2C19基因多态性个体化指导PCI术后抗血小板治疗对不良心血管事件的影响，从而为临床治疗提供更多的循证医学证据。
　　方法:连续入选2013年4月至2014年1月因急性冠脉综合征(Acutecoronary syndrome，ACS)就诊北京军区总医院并成功完成PCI手术的汉族患者338例，所有患者以1∶2比例随机分入常规治疗组(Routine treatmentgroup，RTG)和个体化治疗组(Individualized treatment group，ITG)。RTG组于支架植入术后口服阿司匹林75～100mg/日+氯吡格雷75mg/日，同时进行CYP2C19基因检测，但不根据结果调整药物。ITG组则根据是否携带CYP2C19功能缺失（Loss-of-function，LOF）等位基因分为LOF+、LOF2个亚组，LOF+组为携带LOF等位基因（CYP2C19*2或*3任一多态性位点的GA和AA）组，支架植入术后给予阿司匹林75～100mg/日+替格瑞洛90mg2/日;LOF-组为不携带LOF等位基因组，支架植入术后给予阿司匹林75～100mg/日+氯吡格雷75mg/日。比较组间患者9～12个月内主要不良心血管事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）、支架内血栓、再发心绞痛及出血事件（主要出血、小出血、轻微出血）的发生率。MACE包括心源性死亡、非致死性心梗、卒中及靶血管再次血运重建。
　　结果:本研究最终纳入患者301例，其中RTG组98例，ITG组203例。37例被剔除（5例患者要求终止实验，23例失访，9例患者终止双联抗血小板药物）。
　　1、RTG组与ITG组临床资料及手术资料的比较年龄、性别、ACS类型(UA、Non-STEMI、STEMI)、冠心病危险因素（吸烟、糖尿病、高血压病、高脂血症）、合并用药（他汀类、β受体阻滞剂、ACEI或ARB）及辅助检查（空腹血糖、血尿酸、肌酐、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血红蛋白）等临床资料在两组间的差异无统计学意义（P均＞0.05）。除右冠脉受累患者数量外(62.2％vs46.3％，P＜0.05)，两组患者病变在前降支、回旋支、左主干及单支、双支、多支病变、支架植入数目等方面差异均无统计学意义（P均＞0.05）。
　　2、CYP2C19基因型检测结果及两组分布的比较
　　2.1 CYP2C19*2和CYP2C19*3单核苷酸多态位点基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律。
　　2.2 CYP2C19*2单核苷酸多态位点存在突变纯合子(AA)、突变杂合子(GA)、野生型(GG)三种基因型，在RTG和ITG两组之间的分布差异无统计学意义（P＞0.05）;CYP2C19*3单核苷酸多态位点存在突变杂合子(GA)、野生型(GG)两种基因型，在两组之间的分布差异也无统计学意义(P＞0.05)。对所有入组患者进行分析，CYP2C19*2 A等位基因频率为32.2％; CYP2C19*3 A等位基因频率为4.0％。
　　3、观察终点的比较观察时间9～12个月，RTG和ITG两组患者疗效终点（MACE、支架内血栓、再发心绞痛）及安全终点（主要出血、小出血、轻微出血）均无明显差异（P均＞0.05）
　　3.1对RTG组患者进行回顾性分析，携带CYP2C19 LOF等位基因患者终点事件（疗效终点）的发生率高于不携带者，但两组差异无统计学意义（P均＞0.05）。
　　3.2对所有携带CYP2C19 LOF等位基因患者进行回顾性分析，替格瑞洛组终点事件（疗效终点）的发生率低于氯吡格雷组，但两组无明显差别（P均＞0.05）。
　　4、替格瑞洛其他副作用观察15.3％的患者发生轻中度呼吸困难，2.4％的患者发生缓慢性心律失常，但患者均能耐受，不需调整替格瑞洛的治疗。
　　5、CYP2C19基因型与血栓弹力图的比较携带LOF等位基因的患者中，血栓弹力图提示CR的几率为49.7％，不携带LOF等位基因的患者中，血栓弹力图提示CR的几率为46.0％，未发现CYP2C19基因型与血栓弹力图提示CR存在相关关系（P＞0.05）。
　　结论:基于CYP2C19基因多态性的个体化抗血小板治疗未能明显降低终点事件的发生，但仍需要大规模研究进一步证实。携带CYP2C19 LOF等位基因患者终点事件（疗效终点）的发生率高于不携带者，对携带LOF等位基因患者给予替格瑞洛治疗后终点事件（疗效终点）发生率低于氯吡格雷，但均未观察到明显差别，仍需进一步大规模研究观察。CYP2C19基因型与血栓弹力图提示CR不存在相关关系，根据基因型预测血栓弹力图CR结果并无意义。

目录

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摘要

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前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 替格瑞洛在急性冠脉综合征中的临床应用

致谢

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